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Identification of a pathway regulating α-synuclein expression that could be used to develop new therapeutic strategies for Parkinson’s disease.

 

Dans ce travail, publié dans Cell Reports, Iréna Lassot et ses collaborateurs (de l’équipe « Mécanismes Moléculaires de Régulation de l’Apoptose » ; Solange Desagher) décrivent une voie régulant l’expression de l’α-synucléine avec une pertinence in vivo et pathologique. La maladie de Parkinson (MP) est l’une des maladies neurodégénératives les plus courantes. Bien que la plupart des cas de MP soient sporadiques, près de 10% sont associés à des mutations génétiques. Le gène SNCA, qui code pour l’α-synucléine, est sans doute le gène lié à la MP le plus important. De nombreuses études suggèrent notamment qu’une augmentation, même modérée, de l’α-synucléine de type sauvage (WT) est suffisante pour provoquer des formes héréditaires et sporadiques de la maladie de Parkinson. En effet, les duplications ou les triplications du locus WT SNCA donnent lieu à une forme familiale dominante de la maladie; l’âge d’apparition et la sévérité des symptômes de la maladie étant directement corrélés avec le niveau d’expression de l’α-synucléine. De plus, des variations génétiques dans la région promotrice de SNCA représentant des facteurs de risques pour la maladie, sont également associées à une augmentation de l’expression de l’α-synucléine. Malgré le rôle crucial de l’α-synucléine, les mécanismes régulant la transcription de SNCA sont en grande partie inconnus. Dans cette étude, les auteurs montrent que le facteur de transcription ZSCAN21 stimule la transcription du gène SNCA dans les cellules neuronales et que TRIM41 est une E3 ubiquitine-ligase pour ZSCAN21. En revanche, TRIM17 inhibe la dégradation de ZSCAN21 induite par TRIM41. Les niveaux d’ARNm de TRIM17, ZSCAN21 et SNCA sont simultanément augmentés dans le mésencéphale d’un modèle murin de la MP. De plus, leurs données génétiques issues de patients suggèrent qu’une dérégulation de cette voie pourrait être impliquée dans la pathogenèse de la MP. Cette étude ouvre la voie au développement de stratégies thérapeutiques neuroprotectrices visant à restaurer un niveau d’α-synucléine compatible avec la fonction et la survie des neurones dopaminergiques.

 

 

Article:

The E3 ubiquitin-ligases TRIM17 and TRIM41 modulate α-synuclein expression by regulating ZSCAN21.”

Iréna Lassot, Stéphan Mora, Suzanne Lesage, Barbara A Zieba, Emmanuelle Coque , Christel Condroyer, Jozef Piotr Bossowski, Barbara Mojsa, Cecilia Marelli, Caroline Soulet, Christelle Tesson, Iria Carballo-Carbajal, Ariadna Laguna, Graziella Mangone, Miquel Vila, Alexis Brice, Solange Desagher.
Open AccessPublished: November 27, 2018DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.002