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La lamine C protège de l’intolérance au glucose au cours du vieillissement, de l’obésité et du diabète par un mécanisme d’adaptation des cellules β pancréatiques.

La dégradation des fonctions tissulaires liées au vieillissement sont très fréquemment associées au développement de maladies métaboliques. Cependant, les connexions moléculaires liant le vieillissement, l’obésité et le diabète restent floues. L’épissage alternatif du gène Lmna produit 3 isoformes protéiques distinctes, la lamine A, la lamine C et la progerine, qui ont des fonctions antagonistes sur le métabolisme énergétique et la durée de vie. Dans une précédente étude, nous avons montré que la lamine C, bien qu’elle favorise l’obésité, augmente l’espérance de vie, suggérant que cette isoforme est cruciale pour maintenir une physiologie normale au cours d’un stress métabolique. Étant donné que la destruction de cellules β-pancréatiques au cours de l’obésité ou du vieillissement contribue au développement du diabète, nous avons étudié la contribution de la lamine C dans la fonction de la cellule β en conditions physiologiques et pathologiques. Au cours du vieillissement, nous avons montré que les souris LmnaLCS/LCS agées sont obèses mais restent tolérantes au glucose, en raison d’une augmentation de la masse des cellules β associées à une augmentation de la sécrétion d’insuline. Par ailleurs, l’induction d’un diabète de type 1 ou 2 chez de jeunes souris montre également que les souris LmnaLCS/LCS normalisent leur glycémie à jeun en augmentant la sécrétion d’insuline ainsi qu’en régénérant des cellules β-pancréatiques. Nous avons montré que la régénération des cellules β provient à la fois de la duplication des cellules β elles-mêmes ainsi que de la transdifférenciation des cellules ductales. Des analyses « genome wide » combinées à des analyses fonctionnelles ont permis de montrer une augmentation de la biogenèse mitochondriale et du taux global de traduction dans les îlots de Langerhans de souris LmnaLCS/LCS, qui sont deux mécanismes majeurs de la sécrétion d’insuline. Nos résultats démontrent, pour la première fois, que lors d’un stress métabolique, la lamine C protège de l’intolérance au glucose par la mise en œuvre d’un programme de transcription adaptatif dans les cellules β-pancréatiques. L’épissage du gène Lmna représente donc une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du diabète.

Lamin C Counteracts Glucose Intolerance in Aging, Obesity and Diabetes Through β-Cell Adaptation

Marion de Toledo, Isabel C. Lopez-Mejia, Patricia Cavelier, Marine Pratlong, Célia Barrachina, Xavier Gromada, Jean-Sébastien Annicotte, Jamal Tazi, Carine Chavey

Diabetes 2020 Jan; db190377. https://doi.org/10.2337/db19-0377