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Les membres de la famille du TNF se caractérisent par leur structure moléculaire et leurs capacités à réguler des processus biologiques tels que la prolifération, la différenciation, la survie et la mort cellulaire. Il n’est donc pas surprenant que les différents membres de cette famille interviennent dans les désordres de type tumoraux et auto-immuns. Nous nous intéressons actuellement surtout à les mebres de la famille du TNF ”APRIL” (A PRoliferation Induced Ligand) et TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand).

 APRIL a été décrit pour la première fois en 1998, par Hahne et al. Pour caractériser son rôle in vivo nous avons établi des souris transgéniques exprimant APRIL de façon constitutive. Les souris transgéniques d’APRIL âgées développent des tumeurs associées aux lymphocytes B1, qui ressemblent à la plus fréquente des leucémies humaines (LLC) observée dans les pays occidentaux. Ces résultats indiquent qu’APRIL favorise la croissance de ce type de tumeurs au cours du vieillissement mais ne suffirait pas, tout seul, à induire leur formation. De fait, dans une étude rétrospective nous avons détecté une augmentation du niveau d’APRIL soluble dans le sérum de la majorité des patients atteints de LLC et que le niveau sérique d’APRIL est/était en corrélation avec la progression de la maladie et le pronostic des patients. Il est établi aujourd’hui qu’APRIL est impliqué dans la formation de tumeurs et / ou l’entretien de certains cancers, notamment les cancers colorectaux. En outre, les rapports s’accumulent qu‘APRIL peut aussi agir comme une cytokine pro-inflammatoire et que les cellules inflammatoires ainsi que les cellules épithéliales de l’intestin qui ont été exposés à des antigènes bactériens peuvent produire APRIL. Puisqu’APRIL semble agir à la fois, comme un facteur favorisant la formation du tumeur, ainsi que d’une cytokine pro-inflammatoire, nous sommes actuellement à l’analyse de sa contribution au cancer de colon associé à l’inflammation dans de modèles de souris et les tissus tumoraux des patients. D’une autre part, ça a été décrit des niveaux alterés d’APRIL dans le sérum d’au moins trois maladies auto-immunes, c’est-à-dire la polyarthrite rhumatoïde (PR), le syndrome de Sjoegren’s et le lupus érythémateux disséminé (LEAD), cela suggère fortement une implication d’APRIL dans ces maladies. Nous sommes en train d’évaluer l’implication d’APRIL dans ces maladies auto-immunes, en comparant les niveaux d’avril dans le sérum et les tissus des patients et des sujets saints et en employant des modèles bien établis de souris pour ces maladies auto-immunes. Notre analyse des concentrations sériques d’APRIL dans les patients de LEAD suggère qu’APRIL pourrait servir de facteur pronostique et aurait un rôle de régulation négative dans le LEAD.

Une characteristique de la PR est l’expansion pseudo-tumoral des synoviocytes de type fibroblastique (FLS), car ces cellules envahissent et détruisent la structure de l’articulation. Vu que les FLS de patients atteints de PR présentent des caractéristiques tumorales, nous les exploitons pour étudier le potentiel thérapeutique de TRAIL sur les tumeurs. Nous avons montré que TRAIL peut exercer une activité pleïotropique sur les FLS, comme sur les cellules tumorales, induisant l’apoptose d’une fraction de FLS ainsi que la prolifération des cellules survivantes. Nous utilisons ce modèle cellulaire pour étudier les propriétés pléïotropiques de TRAIL sur les cellules tumorales en utilisant des techniques de microrarrays, biochimie, biologie cellulaire et immunologie. La caractérisation des voies de signalisation induites par TRAIL dans les FLS nous permettra de définir des cibles moléculaires pour orienter le signal pro-prolifératif vers un signal pro-apoptotique. La modulation de l’activité de TRAIL sera d’abord testée in vitro puis in vivo en utilisant le modèle de greffe du tissu synovial humain dans des souris immunodéficients et ceci va permettre de proposer de nouvelles approches thérapeutiques combinant TRAIL.