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Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM) - UMR5535


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Urszula HIBNER - VHC et Cancer

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), la plus fréquente tumeur primitive du foie, est la 3e cause de la mortalité due au cancer dans le monde. Les options thérapeutiques pour son traitement étant très limitées, il est urgent de mieux comprendre la maladie pour proposer des nouvelles pistes susceptibles à définir des traitements novateurs.

Plus de 80% des CHC sont liés à une infection virale et les 170 millions de personnes dans le monde actuellement atteintes d’hépatite C chronique encourent un fort risque de développer un CHC. Bien que des traitements antiviraux efficaces soient désormais disponibles, leur utilisation très récente (et restreinte aux pays développés) n’aura pas d’impact sur la fréquence du CHC pour encore des décennies à venir.

Notre équipe a contribué à la compréhension des effets du VHC sur la carcinogenèse hépatique. Nous avons notamment étudié l’impact de protéines virales sur la signalisation apoptotique, la perte de polarité cellulaire et l’EMT et la signalisation pro-inflammatoire déclenchée par NS5B, la polymérase virale. Nous avons également mis en évidence des altérations métaboliques dans les foies murins et humains et qui sont la conséquence de l’activité de protéines du VHC. Nous sommes particulièrement intéressés par la découverte du déclenchement de la signalisation Wnt par les protéines virales et, par conséquent, de leur impact sur le devenir aussi bien de cellules qui contiennent les produits de gènes viraux et des "bystanders" non-infectés.

L’importante capacité d’adaptation aux changements du microenvironnement est à la base de la plasticité de cellules cancéreuses. Nous l’étudions dans le contexte de la réponse des hépatocytes transformés à l’hypoxie, qui constitue une pression de sélection majeure dans les tumeurs solides, y compris les CHC. Les hépatocytes sont particulièrement sensibles à la privation d’oxygène et déclenchent rapidement une réponse apoptotique en hypoxie. Une minorité de cellules survivent et s’adaptent, souvent en acquérant la capacité de migrer vers l’environnement moins hostile. Nous étudions le rôle de facteurs de transcription régulateurs de la transition épithélio-mésenchymateuse dans l’adaptation de cellules cancéreuses au stress hypoxique. Nos travaux ont permis la mise en évidence des effets coopératifs entre les sous-clones tumoraux, permettant la survie accrue de la population.

L’idée que la sélection darwinienne donne lieu à l’hétérogénéité tumorale a été introduite initialement en 1976 (Nowell, Science, 194, 23-28). L’accélération explosive d’accumulation de données grâce à la généralisation de NGS (next generation sequencing), confirme que la compréhension de la maladie cancéreuse doit incorporer les concepts de l’évolution darwinienne, basées sur des interactions entre les cellules tumorales et leur environnement. Les CHC sont particulièrement hétérogènes, aussi bien entre les différents patients, que par rapport aux différentes régions de la même tumeur.

Notre équipe s’intéresse à cette thématique en étudiant notamment des aspects fonctionnels de l’hétérogénéité tumorale. Nous utilisons des modèles animaux des greffes orthotopiques de cellules transformées par des combinaisons d’oncogènes et marquées par des protéines fluorescentes. Leur suivi in situ, puis leur analyse après isolation, nous renseignent sur les interactions entre des sous-clones tumoraux et entre la tumeur et son microenvironnement.

Nos principaux collaborateurs

Daniel Fisher, IGMM, Montpellier
Jean Christophe Andrau, IGMM, Montpellier
Edouard Bertrand et Marion Peter, IGMM, Montpellier
Pr Georges Pageaux, Service Hépato-gastroentérologie, CHU Montpellier
Dr Jeanne Ramos, Service Biopathologie, CHU Montpellier
Michael Hochberg, Robert Noble, Institut de Sciences de l’Evolution, Montpellier
Stéphane Ansieau, CRCL, Lyon
David Durantel, CRCL, Lyon
Philip Meuleman, Gent University, Belgique
Leila Akkari, NKI, Amsterdam, Pays Bas

Notre travail est financé principalement par :

Anciens membres de l’équipe (liste non-exhaustive)

Delphine Haouzi (post doc)
Hervé Lerat (post doc)
Olivier Disson (PhD)
Olivier Zugasti (PhD)
Fabien Binamé (PhD)
Nicolas Floc’h (PhD)
Leila Akkari (PhD)
Jakub Kolodziejski (PhD)
Marie Moreau (post-doc)
Christophe Carenco (M2, interne médecine)
Yannick Simonin (MCU)
Serena Vegna (PhD)


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(+33) 04 34 35 96 01