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Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (IGMM) - UMR5535


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Jamal TAZI - Métabolisme des ARNs

Notre groupe s’intéresse à deux étapes essentielles du contrôle de l’expression génétique. La première est l’épissage alternatif qui est responsable de la diversité protéique nécessaire au développement des organismes supérieurs mais aussi de ses dérèglements dans de nombreuses pathologies (maladies génétiques, cancer…), offrant ainsi une cible entièrement originale pour le développement de nouvelles molécules chimiques à visée thérapeutique. La deuxième est la dégradation sélective de certains ARNs messagers permettant un ajustement très fin à la fois du niveau et de la chronologie de l’expression de certains gènes.

Nos études visent à élucider comment la machinerie d’épissage s’organise pour localiser et assurer la sélection des sites d’épissage 5 et 3 d’une manière réglée au niveau tissulaire et au cours du développement. Nous avons caractérisé la structure et la fonction de nouveaux régulateurs de l’épissage alternatif appartenant à la famille des protéines SR riches en résidus sérine et arginine, et déterminé comment leur activité était réglée par phosphorylation ou par des facteurs antagonistes. Nous utilisons la drosophile comme système modèle pour identifier de nouvelles séquences ARN cibles de ces facteurs. En tant que mécanisme fondamental de contrôle de l’expression des gènes, l’épissage alternatif représente une cible préférentielle dont les altérations conduisent à des pathologies humaines telles que la thalassémie, la démence fronto-temporale, la sclérose amyotrophique latérale, le vieillissement prématuré (progéria) et l’atrophie musculaire spinale. Nous utilisons l’unique opportunité de bénéficier de l’expertise combinée de généticiens, de cliniciens et de biologistes moléculaires pour étudier le rôle de l’épissage alternatif dans le développement de maladies humaines rares. Dans ce but, nous avons récemment développé des drogues ciblant sélectivement chacune des protéines SR.

Pour comprendre la relation existant entre le devenir des ARNm et les facteurs de croissance, nous étudions les propriétés de G3BP, une endoribonucléase site-spécifique dont l’activité est réglée par phosphorylation. G3BP interagit avec le domaine SH3 de la protéine d’activation de la GTPase Ras (Ras-GAP) qui contrôle sa phosphorylation et sa localisation cellulaire. La localisation de G3BP dans le cytoplasmique, sous contrôle de la voie RAs, favorise la formation de granules de stress où s’accumulent les ARNms. Ces SGs sont considérés comme des lieux de triage des ARNms avant leur éventuelle dégradation. Au travers de ces activités, G3BP pourrait donc participer à la coordination d’évènements intervenant en aval de signaux transmis par les facteurs de croissance mettant en jeu le proto-oncogène Ras. Afin de comprendre la fonction de G3BP au cours du développement, nous avons invalidé le gène codant cette protéine par recombinaison homologue chez la souris et montré qu’il est requis pour le développement et la viabilité des animaux.


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