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VHC et Cancer

Urszula Hibner

Projets de recherche

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), la plus fréquente tumeur primitive du foie, est la 3ème cause de la mortalité due au cancer dans le monde. Les options thérapeutiques pour son traitement étant très limitées, il est urgent de mieux comprendre la maladie pour proposer des nouvelles pistes susceptibles à définir des traitements novateurs.

1.Le virus de l'hépatite C et le risque de cancer hépatique.

Plus de 80% des CHC sont liés à une infection virale et les 170 millions de personnes dans le monde actuellement atteintes d’hépatite C chronique encourent un fort risque de développer un CHC. Bien que des traitements antiviraux efficaces soient désormais disponibles, leur utilisation très récente (et restreinte aux pays développés) n’aura pas d’impact sur la fréquence du CHC pour encore des décennies à venir.

Notre équipe a contribué à la compréhension des effets du VHC sur la carcinogenèse hépatique. Nous avons notamment étudié l’impact de protéines virales sur la signalisation apoptotique, la perte de polarité cellulaire et l’EMT et la signalisation pro-inflammatoire déclenchée par NS5B, la polymérase virale. Nous avons également mis en évidence des altérations métaboliques dans les foies murins et humains et qui sont la conséquence de l’activité de protéines du VHC. Nous sommes particulièrement intéressés par la découverte du déclenchement de la signalisation Wnt par les protéines virales et, par conséquent, de leur impact sur le devenir aussi bien de cellules qui contiennent les produits de gènes viraux et des "bystanders" non-infectés.

Pour mieux cerner l'impact de la signalisation paracrine déclenchée par le VHC dans le contexte physiologique, nous analysons actuellement des échantillons cliniques provenant de patients souffrant de l'hépatite C. Notre but est de comparer des profils d'expression génique des hépatocytes infectés et des ceux indemnes du virus. Pour le faire nous avons adapté à l'analyse de coupes de tissus une nouvelle technique de l'hybridation in situ (smiFISH pour "single molecule inexpensive fluorescent in situ hybridisation", développé par l'équipe d'Edouard Bertrand à l'IGMM).

 

L'utilisation de double marquage smiFISH permet la visualisation simultanée de plusieurs séquences d'ARN; la microdissection au laser de régions d'intérêt permettra l'analyse globale des altérations d'expression génique déclenchées par le VHC en cis et en trans.

Figure 2: Liver tissue frozen sections from HCV positive (upper) and negative (lower) samples labelled by smiFISH to detect viral RNA (red) and glutamine synthetase mRNA (green). In merged images the nuclei are stained with DAPI (blue).

2.Coopération oncogénique et dynamique de sous-populations tumorales.

Les CHC font partie de tumeurs particulièrement hétérogènes, aussi bien entre les patients, que par rapport aux différentes régions de la même tumeur. Notre équipe s’intéresse à des aspects fonctionnels de l’hétérogénéité et notamment à l'impact de la composition génétique de sous-populations tumorales sur leurs interactions avec le stroma. Nous étudions des combinaisons d'oncogènes caractéristiques de plusieurs grandes classes de CHC humain. De plus, en collaboration avec l'équipe de Daniel Fisher à l'Institut, nous avons dévoilé des nouvelles fonctions oncogéniques de kinases CDK8 et CDK19 dans la carcinogenèse hépatique.

Nous avons établi des modèles animaux des greffes orthotopiques de cellules transformées par des combinaisons d’oncogènes et marquées par des protéines fluorescentes. Leur suivi in situ, puis l'analyse de tumeurs primaires et des métastases après isolation, nous renseignent sur les interactions entre des sous-clones tumoraux et entre la tumeur et son microenvironnement.

 

Figure 3: Orthotopic injection and lineage tracing. (1) Hepatic progenitor cells are transformed and labelled (multicolor RGB method) ex vivo. Following localised intrahepatic injection (2) they form primary tumours and satellite nodules/metastases composed of subclones identified by different fluorescent labels (3).

 

Membres

Team leader

Urszula HIBNER

Chercheur DR1

(+33) 04 34 35 96 56

219

Eric ASSENAT

Medecin

(+33) 04 34 35 96 56

219

Jacqueline BUTTERWORTH

Post-Doc

+33 (0)4 34 35 96 59

Carine CHAVEY

CRCN

(+33) 04 34 35 96 59

219

Christiane DOHET

IE-Recherche

(+33) 04 34 35 96 59

219

Damien GREGOIRE

CRCN

(+33) 04 34 35 96 59

219

Anthony LOZANO

Doctorant

+33 (0)4 34 35 96 59

219

Benjamin RIVIERE

Medecin

+33 (0)4 34 35 96 56

Jose URSIC

Doctorant

+33 (0)4 34 35 96 56

Alumni

 

Patrice Lassus (CR1 CNRS)
Delphine Haouzi (post doc)
Hervé Lerat (post doc)
Olivier Disson (PhD)
Olivier Zugasti (PhD)
Fabien Binamé (PhD)
Nicolas Floc’h (PhD)
Leila Akkari (PhD)
Jakub Kolodziejski (PhD)
Marie Moreau (post-doc)
Christophe Carenco (M2, interne médecine)
Régis Souche (M2, chef de clinique)
Yannick Simonin (MCU)
Serena Vegna (PhD)

Sélection de publications

Autres informations

Financement

AFEF : "EMT: contribution to invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma (2014)

ANRS : "Paracrine effects of HCV infected hepatocytes: impact on Wnt/β -catenin signalling." (2015-2017)

INCa PLBio : "Cancer roles of the Mediator kinases CDK8 and CDK19 and characterisation of inhibitors with therapeutic potential" (2015-2018)

IDENIX-Merck : "Ciblage thérapeutique de carcinome hépatocellulaire par des dérivés de Gemcitabine" (2015-2016)

ITMO Cancer : "Deciphering the heterogeneous genome-microenvironment interplay in colon and hepatocellular carcinomas" (2016-2020)

Interactions
At IGMM

Daniel Fisher

Jean Christophe Andrau

Edouard Bertrand, Marion Peter

In Montpellier

Pr Georges Pageaux, Service Hépato-gastroentérologie, CHU Montpellier

Dr Jeanne Ramos, Service Biopathologie, CHU Montpellier

Michael Hochberg, Robert Noble, Institut de Sciences de l’Evolution, Montpellier

National and international

Stéphane Ansieau, CRCL, Lyon

David Durantel, CRCL, Lyon

Philip Meuleman, Gent University, Belgique

Leila Akkari, NKI, Amsterdam, Pays Bas

Toutes les équipe de recherche

Mots-clés
Model organism studied
Mouse, Human (patient samples)
Biological process
Hepatic carcinogenesis
Biological techniques
Primary cell culture, gene transfer, CrispR/Cas9 gene inactivation, orthotopic xenografts, hydrodynamic hepatocyte transfection, cell lineage tracking, confocal microscopy, single molecule FISH