Le carcinome hépatocellulaire (CHC), la plus fréquente tumeur primitive du foie, est la 3ème cause de la mortalité due au cancer dans le monde. Les options thérapeutiques pour son traitement étant très limitées, il est urgent de mieux comprendre la maladie pour proposer des nouvelles pistes susceptibles à définir des traitements novateurs.
1.Le virus de l'hépatite C et le risque de cancer hépatique.
Plus de 80% des CHC sont liés à une infection virale et les 170 millions de personnes dans le monde actuellement atteintes d’hépatite C chronique encourent un fort risque de développer un CHC. Bien que des traitements antiviraux efficaces soient désormais disponibles, leur utilisation très récente (et restreinte aux pays développés) n’aura pas d’impact sur la fréquence du CHC pour encore des décennies à venir.
Notre équipe a contribué à la compréhension des effets du VHC sur la carcinogenèse hépatique. Nous avons notamment étudié l’impact de protéines virales sur la signalisation apoptotique, la perte de polarité cellulaire et l’EMT et la signalisation pro-inflammatoire déclenchée par NS5B, la polymérase virale. Nous avons également mis en évidence des altérations métaboliques dans les foies murins et humains et qui sont la conséquence de l’activité de protéines du VHC. Nous sommes particulièrement intéressés par la découverte du déclenchement de la signalisation Wnt par les protéines virales et, par conséquent, de leur impact sur le devenir aussi bien de cellules qui contiennent les produits de gènes viraux et des "bystanders" non-infectés.
Pour mieux cerner l'impact de la signalisation paracrine déclenchée par le VHC dans le contexte physiologique, nous analysons actuellement des échantillons cliniques provenant de patients souffrant de l'hépatite C. Notre but est de comparer des profils d'expression génique des hépatocytes infectés et des ceux indemnes du virus. Pour le faire nous avons adapté à l'analyse de coupes de tissus une nouvelle technique de l'hybridation in situ (smiFISH pour "single molecule inexpensive fluorescent in situ hybridisation", développé par l'équipe d'Edouard Bertrand à l'IGMM).
2.Coopération oncogénique et dynamique de sous-populations tumorales.
Les CHC font partie de tumeurs particulièrement hétérogènes, aussi bien entre les patients, que par rapport aux différentes régions de la même tumeur. Notre équipe s’intéresse à des aspects fonctionnels de l’hétérogénéité et notamment à l'impact de la composition génétique de sous-populations tumorales sur leurs interactions avec le stroma. Nous étudions des combinaisons d'oncogènes caractéristiques de plusieurs grandes classes de CHC humain. De plus, en collaboration avec l'équipe de Daniel Fisher à l'Institut, nous avons dévoilé des nouvelles fonctions oncogéniques de kinases CDK8 et CDK19 dans la carcinogenèse hépatique.
Nous avons établi des modèles animaux des greffes orthotopiques de cellules transformées par des combinaisons d’oncogènes et marquées par des protéines fluorescentes. Leur suivi in situ, puis l'analyse de tumeurs primaires et des métastases après isolation, nous renseignent sur les interactions entre des sous-clones tumoraux et entre la tumeur et son microenvironnement.
