Les \u00e9quipes de Daniel Fisher \u00e0 l\u2019Institut de g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire de Montpellier et de Michael Hochberg \u00e0 l\u2019Institut de sciences de l\u2019\u00e9volution de Montpellier, apportent la premi\u00e8re validation exp\u00e9rimentale du concept de la \u201cTh\u00e9rapie Adaptative\u201d fond\u00e9e sur les principes de l\u2019\u00e9volution Darwinienne. Cette strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique \u00e9mergente repose sur l\u2019id\u00e9e, non encore valid\u00e9e, que l\u2019administration de doses r\u00e9duites d\u2019anticanc\u00e9reux qui arr\u00eatent la prolif\u00e9ration des cellules canc\u00e9reuses, pourrait se r\u00e9v\u00e9ler plus efficace en maintenant une comp\u00e9tition entre cellules sensibles et r\u00e9sistantes \u00e0 la chimioth\u00e9rapie. Cette \u00e9tude publi\u00e9e le 8 d\u00e9cembre 2017 dans la revue Nature communications<\/em>, confirme ce principe en d\u00e9montrant que l\u2019efficacit\u00e9 des r\u00e9gimes de Th\u00e9rapie Adaptative d\u00e9pend de la comp\u00e9tition spatiale au sein des tumeurs.<\/strong><\/p>\n L\u2019\u00e9mergence, sous traitement, de la r\u00e9sistance th\u00e9rapeutique constitue le principal facteur contribuant \u00e0 la mortalit\u00e9 des patients atteints de cancer. Comment sortir du cercle vicieux dans lequel les traitements les plus efficaces sont presque aussi toxiques que la maladie? L\u2019hypoth\u00e8se de la \u201cTh\u00e9rapie Adaptative\u201d, \u00e9labor\u00e9e par Robert Gatenby en 2009, propose une strat\u00e9gie innovante pour contourner ce probl\u00e8me. L\u2019id\u00e9e est d\u2019administrer des chimioth\u00e9rapies \u00e0 des doses faibles pour r\u00e9duire la pression de s\u00e9lection sur les cellules canc\u00e9reuses, \u00e9vitant ainsi d\u2019\u00e9radiquer les cellules les moins dangereuses, qui peuvent \u00eatre gard\u00e9es sous-contr\u00f4le car sensibles au traitement, au profit des cellules r\u00e9sistantes. Ceci revient en quelque sorte \u00e0 transformer les cancers en maladies chroniques, tout en limitant l\u2019expansion des cellules responsables de la rechute.<\/p>\n Les chercheurs ont d\u00e9velopp\u00e9 des nouveaux mod\u00e8les exp\u00e9rimentaux et math\u00e9matiques pour \u00e9valuer la validit\u00e9 de la Th\u00e9rapie Adaptative et d\u00e9terminer les param\u00e8tres les plus importants pour son efficacit\u00e9. Ils ont choisi de travailler sur une classe de compos\u00e9s qui inhibent directement la prolif\u00e9ration cellulaire, les inhibiteurs pharmacologiques d\u2019enzymes appel\u00e9es \u201ckinases\u201d, qui constituent la principale classe de cibles des th\u00e9rapies dites \u201ccibl\u00e9es\u201d. Les kinases cycline-d\u00e9pendantes (CDKs) contr\u00f4lent directement le cycle cellulaire et de nombreux inhibiteurs ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s, dont plusieurs ont d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9s par la Food and Drug Administration am\u00e9ricaine pour le traitement de certains cancers du sein.<\/p>\n En choisissant des CDKs comme cibles et les inhibiteurs de CDKs (CDKi) comme m\u00e9dicaments, les chercheurs esp\u00e9raient d\u00e9montrer qu\u2019il serait difficile pour les cellules canc\u00e9reuses de les contourner, et que si elles y parvenaient en reconfigurant leurs voies de contr\u00f4le de leur prolif\u00e9ration, elles risquaient d\u2019encourir une perte d\u2019aptitude prolif\u00e9rative. Ils ont effectivement d\u00e9couvert que les cellules de cancer colorectal pouvaient devenir r\u00e9sistantes \u00e0 un CDKi sp\u00e9cifique via une alt\u00e9ration de l\u2019activit\u00e9 d\u2019autres CDKs, et que cette r\u00e9sistance engendrait, en effet, un co\u00fbt en termes de capacit\u00e9 prolif\u00e9rative.<\/p>\n Ces cellules et les cellules dont elles avaient d\u00e9riv\u00e9, ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tiquet\u00e9es avec des prot\u00e9ines fluorescentes de deux couleurs diff\u00e9rentes, afin de pouvoir m\u00e9langer ces deux populations de cellules sensibles et r\u00e9sistantes et analyser leur comp\u00e9tition et leur prolif\u00e9ration sous diff\u00e9rents r\u00e9gimes de CDKi, qui simulaient soit une \u201cdose maximale tol\u00e9r\u00e9e\u201d, soit une Th\u00e9rapie Adaptative. Les param\u00e8tres d\u00e9termin\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 int\u00e9gr\u00e9s dans un mod\u00e8le math\u00e9matique permettant de pr\u00e9dire la dose la plus efficace pour contr\u00f4ler la masse tumorale et limiter l\u2019\u00e9mergence de la r\u00e9sistance.<\/p>\n Les r\u00e9sultats montrent que la comp\u00e9tition spatiale entre les cellules est essentielle pour que la Th\u00e9rapie Adaptative soit efficace, car cela amplifie le handicap des cellules r\u00e9sistantes via la comp\u00e9tition pour des ressources limitantes (oxyg\u00e8ne, nutriments, espace) au sein de la tumeur. Dans ce cas, la croissance des sph\u00e9ro\u00efdes tumoraux est mieux contr\u00f4l\u00e9e par une dose moins importante du CDKi, et la r\u00e9sistance ne progresse gu\u00e8re.<\/p>\n Cette \u00e9tude valide les principes de la Th\u00e9rapie Adaptative et sugg\u00e8re d\u2019autres param\u00e8tres qui pourraient \u00eatre int\u00e9gr\u00e9s dans des sch\u00e9mas de traitement compl\u00e9mentaires. Ces premiers r\u00e9sultats encourageants montrent que cette innovation th\u00e9rapeutique m\u00e9rite d\u2019\u00eatre approfondie. Avant qu\u2019elle puisse \u00eatre applicable \u00e0 la clinique, il conviendrait cependant de proc\u00e9der \u00e0 sa validation dans d\u2019autres syst\u00e8mes exp\u00e9rimentaux et pr\u00e9-cliniques, notamment dans des mod\u00e8les animaux.<\/p>\n A terme, il pourrait ainsi devenir envisageable, au moins dans le cas de certains cancers, d\u2019administrer aux patients des doses r\u00e9duites de mol\u00e9cules anticanc\u00e9reuses avec comme b\u00e9n\u00e9fice de r\u00e9duire les effets secondaires n\u00e9fastes et de prolonger de plusieurs ann\u00e9es l\u2019esp\u00e9rance de vie des patients.<\/p>\n Figure<\/strong>. A gauche: Simulation num\u00e9rique en 3D d\u2019une cin\u00e9tique de croissance tumorale repr\u00e9sent\u00e9e sous la forme de sections d\u2019une tumeur sph\u00e9rique. Dans les quatre rang\u00e9es du haut (day 7-28), le contour des cellules est color\u00e9 selon leur nature (bleu = sensible \u00e0 la drogue, rouge = r\u00e9sistante) et la teinte repr\u00e9sente la concentration en oxyg\u00e8ne (plus fonc\u00e9 = plus hypoxique); Le fond du panneau est color\u00e9 en brun selon la concentration de CDKi (plus clair = plus \u00e9lev\u00e9e), ou, en l\u2019absence de CDKi (dose 0mm), selon l\u2019oxyg\u00e8ne. Dans les deux rang\u00e9es du bas, les contours des cellules sont color\u00e9s selon leur vitesse de prolif\u00e9ration (gris = z\u00e9ro, rouge = lente, jaune = rapide). Au bout de 4 semaines, la dose \u00ab20mm\u00bb est la plus efficace pour contr\u00f4ler la masse tumorale, tandis que la dose plus forte, \u00ab50mm\u00bb, n\u2019est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules r\u00e9sistantes. A droite: cin\u00e9tique exp\u00e9rimentale de croissance de sph\u00e9ro\u00efdes tumoraux in vitro<\/em> \u00e0 diff\u00e9rentes doses de CDKi. Les deux rang\u00e9es du bas montrent les deux populations au sein des sph\u00e9ro\u00efdes, identifi\u00e9es gr\u00e2ce \u00e0 l\u2019\u00e9tiquette fluorescente diff\u00e9rente de chaque population, sensible (\u00absensitive\u00bb) ou r\u00e9sistante (\u00abresistant\u00bb) au CDKi . Comme dans la simulation, au bout de 4 semaines, la dose \u00ab20mm\u00bb s\u2019av\u00e8re la plus efficace pour contr\u00f4ler la masse tumorale, et la r\u00e9sistance est limit\u00e9e, tandis que la dose plus forte, \u00ab50mm\u00bb, n\u2019est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules r\u00e9sistantes.<\/p>\n \u00a9 Daniel Fisher<\/p>\n \u00a0<\/strong><\/p>\n![\"\"](\"http:\/\/www.igmm.cnrs.fr\/wp-content\/uploads\/2017\/12\/Capture-d\u2019e\u0301cran-2017-12-18-a\u0300-15.54.27.png\")
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