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Dynamique et Organisation Supérieure de la Chromatine

Notre projet, actuellement financé par l’INCa (Institut National du Cancer), vise à comprendre comment l’architecture tridimensionnelle du génome participe à la régulation épigénétique de l’expression des gènes chez les mammifères.

Nous nous intéressons non seulement aux facteurs biochimiques spécifiques (marques épigénétiques de l’ADN ou des histones, liaison de facteurs et cofacteurs de transcription), mais aussi, grâce à une approche multi-échelle, aux déterminants physiques mis en jeu dans les processus génomiques (principalement la transcription). Nous développons dans ce but une approche multi-échelle, intégrant les propriétés électrostatiques et élastiques des différents niveaux d’organisation du génome (depuis l’ADN jusqu’au chromosome en passant par la fibre de chromatine et les domaines d’association topologiques) dans les fonctions biologiques. Ce projet interdisciplinaire a été renforcé par l’accueil de physiciens théoriciens, Annick Lesne et Jean-Marc Victor, dans l’équipe, permettant le développement au quotidien d’une interface entre biologie expérimentale, physique théorique/modélisation, et bioinformatique.

Notre équipe a développé une méthode unique (3C-qPCR) pour mesurer avec une résolution très fine (de l’ordre de la kilobase) les fréquences de contact entre des paires de sites génomiques. L’exploitation de ces données et l’interprétation de leurs variations d’une condition physiologique à une autre passe par la construction de modèles issus de la physique des polymères, permettant de décrire la dynamique de la chromatine à différentes échelles, et par des simulations numériques de cette dynamique.

Par ailleurs, nous développons une nouvelle approche d’analyse à haut-débit des génomes (HRS-Seq) qui permet la cartographie des régions génomiques associées à certains compartiments nucléaires (lamina, corps des loci histone…). L’analyse et l’exploitation scientifique de ce type de données totalement originales impliquent le développement de méthodes statistiques inédites (implémentées en langage R) et d’approches bioinformatiques adaptées (nouveaux « pipelines bioinformatiques »), ainsi que des méthodes originales de reconstruction 3D de l’architecture nucléaire.