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Splicing efficiency of minor introns in a mouse model of SMA predominantly depends on their branchpoint sequence and can involve the contribution of major spliceosome components

RESUME

            L’Atrophie Musculaire Spinale (SMA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice causée par une réduction de la quantité de la protéine ubiquitaire Survival of Motor Neuron (SMN). En accord avec son rôle crucial dans la biogénèse des snRNP de la machinerie d’épissage, la déficience en protéine SMN est corrélée avec de nombreuses altérations d’épissage dans les cellules de patients et dans divers tissus de souris modèles SMA. Parmi les snRNP dont l’assemblage est impacté par la déficience en SMN, celles impliquées dans le « spliceosome » mineur sont particulièrement affectées. Plusieurs observations importantes ont révélé que, dans différents modèles de SMA, seuls certains introns dépendants de U12 présentent des défauts d’épissage. Dans cette étude, nous avons analysé les déterminants moléculaires de cet épissage différentiel dans la moelle épinière de souris SMA. Nous montrons que la séquence du point de branchement (BPS) est un élément clé qui contrôle l’efficacité d’épissage des introns mineurs. De façon inattendue, l’épissage de plusieurs introns mineurs possédant des BPS suboptimales n’est pas affecté dans les souris SMA. En utilisant des expériences d’épissage in vitro et des oligonucléotides ciblant les snRNA mineurs ou majeurs, nous montrons pour la première fois que l’épissage de ces introns fait intervenir à la fois les machineries d’épissage majeure et mineure. Nos résultats suggèrent fortement que l’épissage d’une catégorie d’introns mineurs n’est pas affecté dans les souris SMA parce que des éléments du spliceosome majeur compensent la perte d’activité de l’épissage mineur.

Splicing efficiency of minor introns in a mouse model of SMA predominantly depends on their branchpoint sequence and can involve the contribution of major spliceosome components.
Valentin Jacquier1, Manon Prévot1, Thierry Gostan1, Rémy Bordonné1, Sofia Benkhelifa-Ziyyat2, Martine Barkats2 and Johann Soret1, *
1Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, Univ Montpellier, CNRS, Montpellier, France. 2Centre de Recherche en Myologie (CRM), Institut de Myologie, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, Inserm UMRS974, GH Pitié Salpêtrière, Paris 75013, France.