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Cis-regulatory chromatin loops arise before TADs and gene activation, and are independent of cell fate during development

Au cours du développement, les cellules naïves acquièrent progressivement des destins cellulaires distincts, grâce à des mécanismes sophistiqués de régulation génique spatio-temporelle précise. On pense que l’acquisition du destin cellulaire repose sur l’interaction spécifique de modules de régulation cis distants (par exemple, des amplificateurs, des silencieux) (CRM) et de promoteurs cibles. Cependant, l’interaction précise entre la structure de la chromatine et l’expression des gènes n’est toujours pas claire, en particulier dans les cellules individuelles des organismes de développement multicellulaires. Dans ce cas, nous utilisons Hi-M, une approche de génomique spatiale des cellules uniques, pour détecter systématiquement les interactions entre les promoteurs CRM et les boucles dans les domaines d’association topologique (TAD) au cours du développement de la drosophile. En comparant les boucles régulatrices cis dans d’autres types de cellules, nous montrons que la proximité physique n’indique pas nécessairement les états de transcription. En outre, des analyses multidirectionnelles ont révélé l’existence d’interactions locales entre plusieurs CRM distants pour former des hubs. Nous avons constaté que les boucles et les centres de CRM sont établis au début du développement, avant l’émergence des TAD. De plus, les hubs de CRM sont formés par l’action du facteur de transcription pionnier Zelda et précèdent l’activation transcriptionnelle. Notre approche offre une nouvelle perspective sur le rôle des interactions entre le CRM et les promoteurs dans la définition des états d’activation et de répression transcriptionnelle, ainsi que des types de cellules distincts.
Nature Genetics (2021)

2021, Apr 1. doi: 10.1038/s41588-021-00816-z. Epub ahead of print. PMID: 33795867.

Cis-regulatory chromatin loops arise before TADs and gene activation, and are independent of cell fate during early Drosophila development.

Sergio Martin Espinola, Markus Götz, Maelle Bellec, Olivier Messina, Jean-Bernard Fiche, Christophe Houbron, Matthieu Dejean, Ingolf Reim, Andrés M. Cardozo Gizzi, Mounia Lagha & Marcello Nollmann.

We developed an imaging-based multi-way detection method, to reveal hubs with multiple #enhancers in a multicellular organism, in two genomic regions harboring developmental genes. 3/9

 

Next, we looked at chromatin organization and transcriptional activation simultaneously in three different cell-types of the developing embryo: mesoderm, neuroectoderm and dorsal ectoderm progenitors. 4/9
Surprisingly, loops between cis-regulatory elements as well as hubs are very similar between the three alternate cell fates, despite their different transcriptional activation patterns! Thus loops don’t correlate with transcriptional status. 5/9
Are these cis-regulatory interactions arising during early development? In fact, cis-regulatory topologies are already present in naive pluripotent nuclei, prior to the emergence of TADs and to the onset of gene expression! 6/9
Finally, we found that formation of cis-regulatory loops and hubs requires the pioneering activity of Zelda. 7/9