Une collaboration internationale entre Isabel Chillón, chercheuse à l’IGMM, et des scientifiques de l’Institut CIMA de l’Université de Navarre, de l’Institut espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) et du Centre national espagnol de biotechnologie (CNB-CSIC) a permis de découvrir le mécanisme moléculaire du CONCR, un ARN non codant long essentiel à la division cellulaire.
Pendant des années, les protéines ont occupé le devant de la scène en biologie, car elles sont les principaux acteurs des fonctions cellulaires. Cependant, de nouveaux acteurs ont récemment fait leur apparition : les longs ARN non codants, des molécules d’ARN qui ne codent pas de protéines mais participent néanmoins à des processus essentiels à la vie cellulaire. Ces molécules semblent jouer un rôle prépondérant dans le cancer.
La découverte de ces ARN a mis en évidence une lacune importante dans nos connaissances : on comprend « raisonnablement bien » – expliquent les auteurs de l’étude – comment les protéines accomplissent leur travail dans les cellules, mais on ne comprend toujours pas bien comment les longs ARN non codants remplissent leurs fonctions.
Cette collaboration a permis d’identifier les mécanismes de CONCR, une molécule d’ARN essentielle à la division cellulaire. Ces résultats, publiés dans la revue Molecular Cell, permettront de progresser dans le développement de thérapies ciblées contre le cancer.
« Comprendre le fonctionnement des longs ARN non codants, ou lncRNA, est l’un des grands défis de la biologie moléculaire actuelle, et pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le développement de thérapies ciblées contre des maladies telles que le cancer », explique Óscar Llorca, directeur du programme de biologie structurale du Centre national de recherche oncologique (CNIO).
L’ADN qui n’a jamais été « poubelle »
Pendant de nombreuses années, on a pensé que la fonction principale de l’ADN était de contenir les instructions nécessaires à la synthèse des protéines. Mais les projets de séquençage du génome humain ont révélé, au début des années 2000, que moins de 2 % de notre ADN code des protéines. Une grande partie du reste de l’ADN produit des molécules d’ARN qui ne donnent pas lieu à la formation de protéines.
Les longs ARN non codants appartiennent à cette catégorie. Bien que seule une partie d’entre eux ait fait l’objet d’études approfondies, on a constaté qu’ils agissent comme des régulateurs moléculaires de divers processus cellulaires et qu’ils sont capables d’interagir avec l’ADN, d’autres ARN ou des protéines.
Cependant, « malgré leur importance considérable, la manière précise dont ils agissent reste un mystère », explique Maite Huarte, directrice de la division de médecine de l’ADN et de l’ARN du Cima de l’Université de Navarre et codirectrice de ces travaux.
L’ARN et la résistance aux traitements anticancéreux
On a toutefois découvert que de nombreux longs ARN non codants sont altérés dans le cancer. Certains favorisent la croissance tumorale, la prolifération cellulaire ou la formation de métastases ; d’autres, au contraire, agissent comme des suppresseurs tumoraux. Beaucoup font actuellement l’objet de recherches en tant que biomarqueurs potentiels pour le diagnostic et le pronostic de la maladie.
Les groupes de recherche de l’IGMM, du CNIO, du CNB-CSIC et du CIMA se sont concentrés sur l’étude du CONCR, un long ARN non codant précédemment identifié par le groupe de Huarte au CIMA. Le CONCR joue un rôle majeur dans la réplication de l’ADN et le maintien de la structure des chromosomes.
Ils fonctionnent grâce à une architecture modulaire
Ils ont découvert que le CONCR agit grâce à sa structure tridimensionnelle. Comme l’explique Fernando Moreno-Herrero, directeur du groupe de biophysique moléculaire du CNB-CSIC, « le CONCR comporte des parties rigides dotées d’une forme tridimensionnelle définie, reliées entre elles par d’autres zones de l’ARN beaucoup plus souples ».
Les auteurs suggèrent que cette architecture modulaire, composée d’éléments distincts, est à l’origine du fonctionnement de tous les longs ARN non codants.
« Ce concept peut aider à élucider la fonction de nombreux autres lncRNA. Plus précisément, nous avons réussi à identifier l’un de ces modules structurels comme responsable de l’activité de l’ARN, en se liant à la protéine DDX11 », explique Isabel Chillón, chercheuse à l’IGMM.
Ils ont également introduit des mutations dans l’ARN qui préservent sa structure tout en modifiant sa séquence de nucléotides ; cela démontre que c’est essentiellement la structure de l’ARN qui détermine sa fonction, et non sa composition exacte en nucléotides.
Les résultats suggèrent que ces ARN longs s’organisent en modules dotés d’une structure spécifique, ce qui leur permet de se lier à des protéines et de réguler leurs fonctions.
Comprendre l’ARN pour concevoir de nouvelles thérapies
« Les lncRNA jouent un rôle crucial dans la régulation des processus physiologiques et pathologiques, et apparaissent comme des cibles diagnostiques et thérapeutiques prometteuses », indiquent les auteurs de l’étude publiée dans Molecular Cell. « Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à leurs activités cellulaires ne sont pas encore bien compris, ce qui limite le transfert de la biologie des lncRNA vers la pratique clinique. Clarifier cette question ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques », concluent les scientifiques.
En savoir plus : López-Perrote A, Martín-Cuevas EM, Mérida-Cerro JA, Aicart-Ramos C, González-Corpas A, González J, Le Coq J. Boskovic J, Chillón I*, Llorca O*, Moreno-Herrero F*, Huarte M*. CONCR lncRNA organizes a 3′-end structural domain that engages DDX11 for DNA replication and sister chromatid cohesion. Published online August 28, 2026. PMID: 42664968. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.08.004
Source du texte : Services de vulgarisation scientifique du CIMA, du CNIO et du CNB-CSIC.
