L’hormone FGF19 (FGF19), dont les fonctions physiologiques incluent la régulation de l’homéostasie des acides biliaires et du glucose, est surexprimée dans un sous-groupe agressif du carcinome hépatocellulaire (CHC). Des analogues de FGF19 ont été développés pour imiter ses effets métaboliques hépatoprotecteurs, tout en étant théoriquement dépourvus de ses effets oncogéniques. Les analogues de FGF19 sont actuellement testés dans le cadre d’essais cliniques pour des maladies métaboliques du foie.
Dans cette étude supervisée par Damien Grégoire, l’équipe a examiné la coopération oncogènique entre FGF19 et les voies fréquemment mutées dans le CHC.
Utilisant un modèle murin préclinique, Ursic-Bedoya, Desandré et al. montrent que bien que le FGF19 soit en lui-même un faible oncogène, il coopère efficacement avec plusieurs événements oncogènes caractéristiques du CHC, tels que l’activation de la voie Wnt/β-catenin ou l’augmentation de l’expression de Myc. De manière cruciale, ils démontrent que l’analogue de FGF19, l’Aldafermin (aussi appelé NGM282), conserve ses effets oncogéniques dans ce contexte. Ainsi, même un traitement court avec l’administration systémique de protéines recombinantes déclenche la formation de foyers prolifératifs d’hépatocytes transfectés par Myc.
Ces résultats indiquent que l’activation de la voie FGF19/FGFR4 coopère avec Myc pour provoquer un CHC agressif, et que l’analogue Aldafermin reste oncogénique. Étant donné que la voie Myc est souvent dérégulée chez les patients atteints de MASH ou de cirrhose, ces travaux amènent à recommander la prudence quant à l’application clinique des analogues de FGF19, en particulier dans le contexte des maladies du foie.
https://www.embopress.org/doi/epdf/10.1038/s44321-023-00021-x
Ursic-Bedoya J.*, Desandré G.*, Chavey C., Marie P., Polizzi A., Rivière B., Guillou H., Assenat E., Hibner U., Grégoire D. (2024)
FGF19 and its analog Aldafermin cooperate with MYC to induce aggressive hepatocarcinogenesis.
EMBO mol med, 2024
https://doi.org/10.1038/s44321-023-00021-x
