L’hélicase sénataxine (SETX) a fait l’objet d’intenses recherches depuis la découverte de son implication dans deux maladies neurodégénératives non liées, il y a près de deux décennies. Des mutations récessives du gène codant pour SETX entraînent une ataxie avec apraxie oculomotrice, tandis que des mutations dominantes sont associées à une forme juvénile de sclérose latérale amyotrophique. SETX a été impliqué dans différentes facettes du métabolisme de l’ARN ainsi que dans le maintien de l’intégrité du génome en contrôlant les niveaux de structures particulières appelées R-loops. Ces structures se forment dans certains contextes au cours de la transcription lorsque l’ARN naissant s’apparie avec la matrice d’ADN, laissant ainsi le brin d’ADN non apparié. La persistance non programmée des R-loops peut conduire à l’accumulation de dommages à l’ADN.
Cependant, le rôle précis de SETX dans le métabolisme de l’ARN et le contrôle des R-loops n’est pas clair.
Dans cette étude, nous avons purifié le domaine hélicase de SETX et fourni la première caractérisation biochimique des activités catalytiques de SETX. De manière importante, en utilisant divers tests in vitro, nous avons démontré que SETX peut directement induire la terminaison de la transcription par l’ARN polymérase II et qu’il peut dissocier des R-loops synthétiques. De plus, nous avons analysé deux variantes de SETX portant des mutations associées à des maladies et avons dévoilé l’effet de ces mutations sur le repliement et les propriétés biochimiques de SETX.
L’ensemble de ces résultats permettent une meilleure compréhension de la fonction de SETX dans l’expression des gènes et le maintien de l’intégrité du génome et fournissent des indices et des outils pour élucider les bases moléculaires des maladies neurodégénératives associées à SETX.
Figure : Modèle schématique du mécanisme par lequel SETX favorise la terminaison de la transcription et la résolution des R-loops. Les ARNpol IIs peuvent s’arrêter pendant la transcription, par exemple en lisant des séquences d’ADN spécifiques ou en rencontrant d’autres protéines liées à l’ADN ou des dommages dans l’ADN. SETX transloque sur l’ARN naissant avec une polarité 5′-3′ pour déloger les ARNpol IIs. Les R-loops formés lors de la transcription possèdent le plus souvent une région d’ARN simple brin en 5′. SETX peut résoudre efficacement ce type de structure en transloquant dans le sens 5′-3′ sur l’ARN simple brin afin de dissocier l’hybride ARN:ADN au sein du R-loop, liberant ainsi l’ARN.
Reference : Human senataxin is a bona fide R-loop resolving enzyme and transcription termination factor (2023). Zdenka Hasanova, Veronika Klapstova, Odil Porrua*, Richard Stefl*, Marek Sebesta*. Nucleic Acids Research, gkad092, https://doi.org/10.1093/nar/gkad092
