Ségrégation asymétrique du destin et de la mémoire cellulaire

La division asymétrique des cellules permet de générer des cellules diverses dans tous les domaines du vivant. Nous utilisons la levure de boulanger Saccharomyces cerevisiae comme modèle d’étude afin de comprendre les mécanismes et fonctions de la division cellulaire asymétrique.

Les cellules de levure sont aussi un très bon modèle de vieillissement cellulaire. Des dommages, notamment des agrégats protéiques, s’accumulent dans la cellule mère. Les processus de rétention de ces agrégats dans la cellule mère, qui permettent la jouvence de la cellule fille, sont encore mal compris. En addition de notre caractérisation des mécanismes de division cellulaire asymétrique, nous poursuivons l’idée que le vieillissement cellulaire permet aux cellules de faire émerger des mémoires de leurs adaptations passées afin de survivre à des stress futurs.

1.Les mnemons encodent des mémoires cellulaires.

Nous avons découvert un nouveau type de mémoire épigénétique lors des tentatives infructueuses de conjugaison (reproduction sexuelle) de la levure (Caudron & Barral, Cell, 2013). Lorsque deux cellules haploïdes de type sexuel opposé se rencontrent, elles communiquent en secrétant des phéromones sexuelles. Elles arrêtent alors leur cycle cellulaire dans la prochaine phase G1. Les partenaires sexuels forment une projection cytoplasmique que l’on nomme shmoo afin de se rejoindre. Lorsque les deux partenaires sont en contact, ils fusionnent et forment une cellule diploïde. Mais la vie n’est pas toujours si simple. Si les levures sont uniquement exposées à la phéromone, sans partenaire sexuel à proximité, elles forment un shmoo puis arrivent ensuite à échapper à l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Elles peuvent alors produire de nouvelles cellules filles (reproduction végétative). Les cellules mères qui acquièrent cette adaptation la retiennent pour le reste de leur vie. En revanche, les cellules filles naissent naïves et répondent normalement à la phéromone pour former un shmoo (Figure 1).

L’état réfractaire à la phéromone dépend de l’inactivation de la protéine Whi3. Whi3 est un inhibiteur de l’ARNm qui code pour Cln3, la cycline G1 requise pour la transition de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. Whi3 contient des domaines de type prion qui sont riches en asparagine et glutamine et qui induisent le changement de conformation de Whi3 en réponse à la phéromone sexuelle. Ce changement de conformation inactive l’inhibition de Whi3 sur l’ARNm de Cln3. Whi3 est donc est un mnemon, c’est-à-dire une protéine qui change de conformation pour former un super-assemblage et encoder une mémoire cellulaire. Les mnemons sont induits par un stimulus spécifique et sont hérités de façon asymétrique lors de la division cellulaire, ici retenu dans la cellule mère (Figure 2).

A l’inverse des mnemons, les prions ségrégent de façon symétrique lors de la division cellulaire. Nous avons observé que l’association de Whi3 avec les membranes du réticulum endoplasmique favorise sa rétention dans la cellule mère. Cet effet est dû à la compartimentation des membranes du réticulum endoplasmique par une barrière de diffusion au niveau du cou, la frontière entre la cellule mère et la future cellule fille. L’élimination génétique de la barrière de diffusion entraîne la transformation du mnemon Whi3 en prion qui maintenant ségrége de façon symétrique (Lau et al., Current Biology, 2022, Figure 3). Les protéines qui contiennent des domaines de type prion sont présentes dans la plupart des organismes vivants et un certain nombre d’entre elles causent des protéinopathies, comme par exemple des maladies neurodégénératives, la maladie de Creutzfeldt-Jakob ou encore la maladie de la vache folle. Nous testons l’hypothèse que beaucoup de ces protéines se comportent comme des mnemons, et nous visons à comprendre leur biologie dans des contextes physiologiques et pathologiques.

2.Les protéines de type prion pendant le vieillissement.

Le vieillissement affecte la majorité des organismes vivants, entraînant un large spectre de déclins de fonctions physiologiques. Le vieillissement cellulaire s’accompagne de l’accumulation de protéines qui s’agrègent, probablement à cause de dommages structuraux. Dans la levure, ces protéines s’agrègent en un dépôt unique qui est retenu dans la cellule mère lors de la division cellulaire (Saarikangas et al., Current Biology, 2017, Figure 4). Nos objectifs sont, d’une part, de comprendre comment ces agrégats protéiques sont retenus dans la cellule mère et d’autre part d’identifier les mécanismes moléculaires dans les cellules vieillissantes qui induisent la formation de ces dommages protéiques. Nous nous intéressons plus spécifiquement aux protéines à domaines de type prion, puisque nous avons observé que le mnemon Whi3 agrège dans des vieilles cellules (Schlissel et al., Science, 2017, Figure 4). Pour cela nous utilisons des puces microfluidiques et de la microscopie afin de suivre les cellules de levures pendant toute leur courte vie.

3.Identification de molécules qui agissent contre le vieillissement.

La population mondiale vieillit. Nous espérons que les aspects détrimentaux du vieillissement puissent être retardés afin d’assurer une vie saine le plus longtemps possible. Dans ce contexte, nous avons identifié que la molécule tripentadecanoin peut retarder les effets du vieillissement dans la levure, en inhibant la formation des agrégats protéiques (Oamen et al., BioRXiv, 2021, Figure 5). Nous poursuivons nos recherches concernant le mécanisme de fonctionnement moléculaire du tripentadecanoin et espérons pouvoir identifier d’autres molécules qui ont la capacité de retarder le vieillissement.