Les travaux dirigés par Vjekoslav Dulic ont identifié de nouvelles cibles de p21, un inhibiteur de CDK, dans l’induction de la sénescence cellulaire après l’arrêt en G2 provoqué par un stress génotoxique.
Impliquée dans la carcinogénèse, le développement ou le vieillissement, la sénescence cellulaire est un arrêt irréversible de la prolifération induit par divers types de stress. Dans les cellules normales, elle peut être déclenchée par des dommages à l’ADN en phase G2, évitant ainsi une instabilité génomique due à des mitoses aberrantes ou à la tétraploïdie. L’induction de la sénescence nécessite les suppresseurs de tumeurs p53 et RB (protéine du rétinoblastome), mais le mécanisme convertissant un arrêt temporaire du cycle cellulaire en un arrêt permanent (sortie) est peu connu. Nous montrons que lors de l’arrêt en G2, p21, un inhibiteur de kinases dépendantes des cyclines (CDK) induit par p53, inactive, en plus des CDK mitotiques, les CDK associées à la cycline D1, régulateur négatif de RB. La sortie du cycle cellulaire qui en résulte est aussi associée à une inactivation rapide de la kinase du point de contrôle Chk1. En revanche, dans les cellules cancéreuses, une sortie en G2 compromise corrèle avec une activité soutenue de Chk1, une induction retardée de p21, donc une activité prolongée des CDK et une reduplication du génome. Inversement, dans ces cellules, la déplétion de Chk1 déclenche la sénescence en activant RB par induction de p21 et régulation à la baisse de CDK6 associée à la cycline D1. En conclusion, une régulation réciproque de p21 et de Chk1 contrôle la voie de la cycline D1-RB pour déclencher la sénescence après l’arrêt du cycle cellulaire en phase G2.
Lossaint, G*., Horvat, A*., Gire, V., Bačević, K., Mrouj, K., Charrier-Savournin, F., Georget, V., Fisher, D., and Dulić, V. (2022) Reciprocal regulation of p21 and Chk1 controls the Cyclin D1-RB pathway to mediate senescence onset after DNA damage-induced G2 arrest. J. Cell Sci. 135, jcs259114. doi: 10.1242/jcs.259114
