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Inflammation et Cancer

Michael Hahne

Projets de recherche

Notre groupe travaille depuis plus de quinze ans sur le rôle des membres de la famille du TNF dans l'immunité et les maladies, notamment APRIL (A Proliferation Inducing Ligand). Pour cela, nous avons établi différents modèles murins qui permettent d'étudier la tumorigenèse et l'inflammation.

Nous avons un intérêt de longue date dans le ligand APRIL que nous avons initialement identifié comme une cytokine capable de promouvoir les malignités des cellules B (Planelles et al., 2004) et, plus récemment, aussi le cancer colorectal (CCR).

En collaboration avec Jan Paul Medema (AMC, Amsterdam), nous avons démontré qu'APRIL induit le CCR dans deux modèles murins indépendants (Lascano et al., Cell Death Diff, 2012). Pour cela, nous avons utilisé deux modèles bien établis pour la carcinogénèse colorectale: un modèle murin déficient pour le suppresseur de tumeur (souris ApcMin), ainsi qu'un modèle de cancer du côlon induit chimiquement (CAC) et associé à la colite (inflammation). Nous avons décrit que l'expression ectopique d’APRIL chez la souris augmente l'initiation et la croissance des tumeurs dans ces deux modèles de CCR. En outre, l’inactivation d'APRIL en culture sphéroïde de cellules cancéreuses primaires du côlon et d’une lignée CCR conduit à une réduction de la clonogenicité et une diminution de la croissance tumorale in vivo. Par la suite, nous avons constaté que les taux circulants d'APRIL sont corrélés avec l’évolution de la maladie et son pronostic chez les patients atteints de cancer rectal.

De façon inattendue, nous avons découvert qu'APRIL possède également des capacités immunorégulatrices en stimulant les cellules B régulatrices, impliquées dans l’atténuation de l'inflammation dans divers modèles murins, y compris celui d’induction de l'arthrite par injection de collagène (Fernandez et al., ARD, 2013).

Ces données remettent en cause l’hypothèse actuelle selon laquelle APRIL favorise l'inflammation alors même que les essais cliniques pour l'utilisation d’antagonistes d’APRIL dans les maladies inflammatoires ont été abandonnés. Nous caractérisons maintenant les mécanismes qui déclenchent l'effet anti-inflammatoire d'APRIL dans la perspective de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour atténuer l'inflammation.
Nous avons trouvé que, comme chez la souris, différents sous-populations de cellules B chez l'homme sont susceptibles de produire l’IL-10 et que le nombre de lymphocytes B producteurs d'IL-10 est significativement plus faible chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) que chez les sujets sains, suggérant qu’un défaut de ces lymphocytes participe au développement de la PR (Daien et al., Arthritis Rheumatol, 2014).
Notre observation montrant que les cellules Breg sont fonctionnelles chez les patients atteints de PR plaide pour la restauration du nombre de cellules Breg normales chez ces patients comme une nouvelle stratégie thérapeutique. Plus récemment, nous avons trouvé qu'APRIL stimule la production d'IL-10 par des cellules B humaines, in vitro, soulignant le rôle potentiel d'APRIL dans les fonctions immunorégulatrices chez l’homme (Hua et al., J Autoimmun, 2016). Notre travail sur les maladies inflammatoires est possible grâce à la présence, au sein de l’équipe, de cliniciens du département d'immuno-rhumatologie du CHU de Montpellier.

L'expertise que nous avons acquise dans le cancer du côlon associé à la colite a permis d’initier plusieurs collaborations.

Ainsi, nous développons une nouvelle thématique de recherche qui se focalise sur le rôle des enzymes impliquées dans les modifications post-traductionnelles de la tubuline dans la cancérogenèse. En collaboration avec Carsten Janke (Institut Curie, Orsay), nous avons identifié un rôle inattendu de la tubuline glycylase TTLL3 dans la régulation de l'homéostasie du côlon et de la tumorigenèse (Rocha et al., EMBO, 2014). Nous avons ainsi découvert que les cellules épithéliales du côlon et les fibroblastes expriment TTLL3. Nous avons généré des souris déficientes pour TTLL3 afin de comprendre son rôle dans le cancer colorectal associé à la colite (CAC) et avons constaté, dans le colon, une diminution de la formation des cils primaires. De plus, les souris déficientes en TTLL3, qui ne présentent pas d'anomalies à l'état normal, sont plus sensibles à la carcinogenèse du côlon chimiquement induite. De même, nous avons trouvé que les niveaux d'expression TTLL3 sont significativement diminués dans les carcinomes colorectaux primaires et leurs métastases par rapport au tissu normal. Ces données démontrent sans ambiguïté que la progression du CCR est liée à la régulation négative de l’expression de TTLL3. Nous développons actuellement cette thématique en analysant le rôle d'autres enzymes modificatrices de la tubuline dans le CCR.

Figure 1: Colonic mouse fibroblasts were isolated and stained for alphaSMA (green) and vimentin (red). Nuclei were with Hoechst 33342 (blue).
 

Plus récemment, nous avons commencé à collaborer avec le groupe Tazi et le laboratoire collaboratif CNRS / ABIVAX. Ce laboratoire a généré des composés pharmaceutiques et nous évaluons actuellement leur potentiel à atténuer l'inflammation à l’aide de différents modèles murins (Chebli et al., Sci Rep, sous presse).

Membres

Team leader

Michael HAHNE

Chercheur DR2

(+33) 04 34 35 96 39

102

Julie BREMOND

AI-Recherche

+33 (0)4 34 35 96 39

Bernard COMBE

Professeur

(+33) 04 34 35 96 39

102

CHRISTINA EICH

Stagiaire

+33 (0)4 34 35 96 39

102

Monica GABOLA

Doctorant

+33 (0)4 34 35 96 39

Benedicte LEMMERS

CRCN

(+33) 04 34 35 96 39

102

Chloe MAURIZY

Post-Doc

(+33) 04 34 35 96 46

112

Jacques MOREL

Professeur

(+33) 04 34 35 96 39

102

Conception PAUL

IE-Recherche

(+33) 04 34 35 96 39

102

Valerie PINET

CRCN

(+33) 04 34 35 96 39

117

Hulya TURALI

AI-Recherche

+33 (0)4 34 35 96 39

Sélection de publications

Autres informations

Financement

Nous sommes reconnaissants aux institutions suivantes, qui nous ont soutenues ces dernières années:

AICR

ARC

Arthritis Foundation Courtin

Chougai

Fondation de France

FRM

INCA

Pfizer

SFR

SIRIC

Société Française de Rhumatologie

UCB

Toutes les équipe de recherche

Mots-clés
Model organism studied
Souris porteuses de mutations spécifiquement dans certains tissus ; biospies de patients (coupes de tissus de patients atteints de cancer colorectal, cellules du sang périphérique et fibroblastes synoviaux issus de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde)
Biological process
Homéostasie du côlon et carcinogenèse; l'inflammation (polyarthrite rhumatoïde)
Biological techniques
Techniques biochimiques et biologiques classiques, FACS, microscopie convocale, immunohistochimie, RNAseq