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Oncogenèse et Immunothérapie

Marc Piechaczyk

Projets de recherche

Nous conduisons trois projets parallèles qui visent à mieux comprendre deux pathologies graves, le cancer et les infections virales chroniques graves, ainsi qu'à améliorer leurs traitements.

1.Contrôle transcriptionnel de l'agressivité des cancers du sein métastatiques

(Co-dirigé par Isabelle Jariel-Encontre et Marc Piechaczyk)

Les facteurs de transcription constituent des plateformes moléculaires essentielles pour l'intégration des signaux intra- et extracellulaires et leur activité est régulée par de nombreuses de modifications post-traductionnelles. Cependant, les mécanismes moléculaires via lesquels leur dérégulation altère l'expression des gènes au niveau de la chromatine pour permettre aux cellules cancéreuses de s'adapter à leur environnement et de renforcer leur agressivité sont encore mal compris. Ceci est particulièrement vrai pour le complexe ubiquitaire AP-1 qui est un groupe de facteurs de transcription dimériques formés par les membres des familles multigéniques Fos et Jun impliqués, d'une part, dans la régulation de virtuellement tous les processus cellulaires et physiologiques et, d'autre part, le développement de nombreuses pathologies

Figure 1: Protéine de la famille Fos s'accumulant dans le noyau (jaune) et contrastant avec une protéine diffusant librement entre le noyau et le cytoplasme (rouge)

Dans ce contexte, nous étudions (i) pourquoi et comment deux protéines de la famille de la proto-oncoprotéine c-Fos, Fra-1 et Fra-2, contribuent au phénotype métastatique et à l'agressivité des tumeurs du sein dites triple négatives, où elle sont surexprimées et hyperphosphorylées en raison d'une signalisation intracellulaire pervertie, et (ii) dans quelle mesure cette connaissance peut permettre de conduire à de nouveaux traitements.

Cette question est particulièrement importante, car les tumeurs métastatiques du sein sont actuellement la principale cause de mort par cancer chez la femme.

Notre projet repose sur des approches transcriptomiques et génomiques à haut débit combinées à l'exploitation de bases de données cliniques ainsi qu'à des études fonctionnelles de la transcription et de la signalisation intracellulaire. Nos buts sont d'identifier des cibles géniques de Fra-1 et Fra-2 dont les produits protéiques pourraient constituer des nouvelles cibles pharmacologiques dans le traitement du cancer du sein ainsi que d'élucider les mécanismes transcriptionnels contrôlés par les protéines Fra-1 et Fra-2 qui pourraient être exploités thérapeutiquement lorsque celles-ci sont anormalement exprimées.

Publications reliées à ce thème

Moquet-Torcy G, Tolza C, Piechaczyk M(*), Jariel-Encontre I. (*) (2014) Transcriptional complexity and roles of Fra-1/AP-1 at the uPA/Plau locus in aggressive breast cancer. Nucleic Acids Res. 2014;42(17):11011-24. doi: 10.1093/nar/gku814. (*) co-senior authors

Pérez-Benavente B, García JL, Rodríguez MS, Pineda-Lucena A, Piechaczyk M, Font de Mora J, Farràs R. (2013) GSK3-SCF(FBXW7) targets JunB for degradation in G2 to preserve chromatid cohesion before anaphase. Oncogene. 32(17):2189-99. doi: 10.1038/onc.2012.235

Salem T, Gomard T, Court F, Moquet-Torcy G, Brockly F, Forné T, Piechaczyk M. (2013) Chromatin loop organization of the junb locus in mouse dendritic cells. Nucl. Acids Res. 41(19):8908-25. doi: 10.1093/nar/gkt669

Sayan, A.E., Stanford, R., Vickery, R., Grigorenko, E., Diesch, J., Kulbicki, K., Edwards, R., Pal, R., Greaves, P., Jariel-Encontre, I., Piechaczyk, M., Kriajevska, M., Mellon, J.K., Dhillon, A.S., Tulchinsky, E. Fra-1 controls motility of bladder cancer cells via transcriptional upregulation of the receptor tyrosine kinase AXL. Oncogene 31: 1493-1503 (2012)

Belguise, K., Milord, S., Galtier, F., Moquet-Torcy, G., Piechaczyk, M., Chalbos, D. The PKCtheta pathway participates in the aberrant accumulation of Fra-1 protein in invasive ER-negative breast cancer cells. Oncogene 31: 4889-4897 (2012)

Talotta F, Mega T, Bossis G, Casalino L, Basbous J, Jariel-Encontre I, Piechaczyk M, Verde P. Heterodimerization with Fra-1 cooperates with the ERK pathway to stabilize c-Jun in response to the RAS oncoprotein. Oncogene 29(33):4732-40. doi: 10.1038/onc.2010.211

2.Rôle de SUMO dans la différenciation myéloïde et la chimiosensibilité/ chimiorésistance des Leucémies Aiguës Myéloïdes

(Codirigé par Guillaume Bossis et Marc Piechaczyk)

Les modificateurs post-traductionnels peptidiques de la famille SUMO sont, comme l'ubiquitine à laquelle ils sont structurellement et fonctionnellement reliés, conjugués réversiblement à des milliers de protéines cellulaires dont ils modifient l'activité, la fonction et/ou le devenir. De cette manière, la SUMOylation joue un rôle aussi important que les phosphorylations dans virtuellement tous les processus cellulaires. 

En particulier, elle est essentielle au contrôle de l'expression des gènes et est déréglée dans une variété de situations pathologiques.

Figure 2: Blaste leucémique de LAM

Dans ce contexte, nous étudions comment la SUMOylation, en particulier au travers de sa capacité à réguler les programmes d'expression génique, est impliquée dans la différenciation myéloïde et contribue à la leucémogenèse ainsi qu'à la chimiosensibilité/chimiorésistance des Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM), les LAM étant des hémopathies malignes avec un pronostic sombre dont le traitement n'a pas significativement changé en 40 ans. Nous avons récemment montré que les agents chimiothérapeutiques classiquement utilisés en clinique induisent une déSUMOylation rapide et massive des protéines cellulaires dans les LAM chimiosensibles, ce qui contribue à l'apoptose de ces dernières. Ceci intervient via l'activation d'un axe, dit ROS-SUMO, découvert par l'un d'entre nous (Bossis and Melchior. Mol. Cell 21:349-57 2006). Selon celui-ci, des espèces oxygénées réactives (ROS) produites par la NADPH oxydase activée par les agents chimiothérapeutiques inactivent les deux premières enzymes de la cascade de SUMOylation en promouvant la formation d'un pont disulfure entre leurs cystéines réactives. En contraste, l'axe ROS-SUMO est anergisé dans les LAM chimiorésistantes, mais sa réactivation par des voies pharmacologiques ou génétiques restaure la mort cellulaire, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

En combinant des approches protéomiques, transcriptomiques et génomiques à large échelle à des études fonctionnelles in vitro et in vivo dans des modèles précliniques murins, ainsi qu'en exploitant des prélèvements de patients et des banques de données cancer publiquement accessibles, nous cherchons à établir comment l'axe ROS-SUMO intervient dans la différenciation myéloïde et peut induire la mort des LAM chimiosensibles. Cette connaissance sera essentielle pour initier de nouvelles stratégies thérapeutiques des LAM chimiorésistantes et développer des tests pronostiques pouvant aider à la décision thérapeutique.

Publications reliées à ce thème

Baik, H., Hossein, S-M., Kowalczyk, J., Boulanger, M., Zaghdoudi, S., Salem, T., Sarry, J-E., Hicheri, Y., Cartron, G., Piechaczyk, M(*). and Bossis, G.(*). Inhibition of the SUMO pathway potentiates all-trans-retinoic acid differentiation of non-promyelocytic acute myeloid leukemia. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-336 (2018)

Tempé, D., Vives, E., Brockly, F., Brooks, H., de Rossi, S., Piechaczyk, M. (*) and Bossis, G(*). (2013) SUMOylation of the inducible (c-Fos:c-Jun)/AP-1 transcriptional complex occurs on target promoters to limit transcription. Oncogene doi: 10.1038/onc.2013.4 (*) co-senior authors

Bossis, G., (*) Sarry, J.E., Kifagi, C., Ristic, M., Saland, E., Vergez, F., Salem, T., Boutzen, H., Baik, H., Brockly, F., Pelegrin, M., Kaoma, T., Vallar, L., Recher, C., Manenti, S., Piechaczyk, M. (*) The ROS/SUMO axis contributes to the response of acute myeloid leukemia cells to chemotherapeutic drugs. Cell Rep 7: 1815-1823 (2014) (* co-senior authors)

 

3.Effets vaccinaux des immunothérapies passives à base d'anticorps monoclonaux

(Co-dirigé par Mireia Pelegrin et Marc Piechaczyk)

Les anticorps monoclonaux (AcM) sont la principale classe d'agents biothérapeutiques. Ils ont des applications dans de nombreuses pathologies. Cependant, leur utilisation en clinique est loin d'être optimale pour le traitement de certaines maladies chroniques. En particulier, et curieusement, les AcM ont été très peu considérés jusqu'à récemment dans l'arsenal antiviral. De plus, seulement leurs capacités neutralisantes ont été considérées malgré le fait qu'ils interagissent fonctionnellement avec les autres composants du système immunitaire. Nous étudions donc si et comment les AcM constituent des agents immunomodulateurs influençant l'immunité antivirale des hôtes infectés et, via cette action, l'efficacité des traitements.

Figure 3: Cellules dendritiques (vertes avec noyaux bleus) capturant et ingérant des cellules (rouges) infectées par un rétrovirus et complexées à un anticorps monoclonal neutralisant reconnaissant la glycoprotéine d'enveloppe virale exprimée à la surface de ces cellules.
 

Les études in vivo avec des virus humains sont difficilement possibles en raison de nombreuses limitations techniques et éthiques. 

Notre travail est donc conduit dans un modèle murin de leucémie aiguë myéloïde basé sur l'infection de souris immunocompétentes par un rétrovirus létal (FrCasE) suivi de leur traitement par des AcM antiviraux neutralisants. Nous avons ainsi récemment découvert que de courts traitements par AcM peuvent induire une protection immunitaire antivirale à vie (effet "vaccine-like") en renforçant les réponses immunes humorale et cytotoxique T (CTL) dans des conditions appropriées d'immunothérapie. Les conséquences thérapeutiques de cette observation sont potentiellement élevées et devront être considérées pour les immunothérapies passives futures des infections chroniques mortelles comme celles par HIV ou HCV. Les questions principales auxquelles nous devons maintenant répondre concernent les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l'induction d'un tel effet vaccinal antiviral protecteur, avec un accent particulier sur les interactions entre les complexes immuns formés pendant l'immunothérapie et les différents types cellulaires du système immunitaire. Ceci est adressé dans des expériences de vaccination conduites dans des souris génétiquement modifiées, ainsi que dans des tests ex vivo impliquant des cellules immunitaires variées. Nous étendons aussi nos observations au traitement des infections par HIV.

Publications reliées à ce thème

Lambour J, Naranjo-Gomez M, Piechaczyk M, Pelegrin M. Converting monoclonal antibody-based immunotherapies from passive to active: bringing immune complexes into play. Emerg Microbes Infect. 5:e92. doi: 10.1038/emi.2016.97 (2016)

Pelegrin, M. , Naranjo-Gomez, M. and Piechaczyk, M. Antiviral monoclonal antibodies: are they just neutralizing agents? Trends Microbiol. 23:653-65. doi: 10.1016.

Nasser, R., Pelegrin, M., Plays, M., Gros, L., Piechaczyk, M. Control of regulatory T cells is necessary for vaccine-like effects of antiviral immunotherapy by monoclonal antibodies. Blood 121: 1102-1111 (2013)

Michaud, H.A., Gomard, T., Gros, L., Thiolon, K., Nasser, R., Jacquet, C., Hernandez, J., Piechaczyk, M. (*), Pelegrin, M. A (*) crucial role for infected-cell/antibody immune complexes in the enhancement of endogenous antiviral immunity by short passive immunotherapy. PLoS Pathog 6: e1000948 (2010) (* co-senior authors)

Membres

Team leader

Marc PIECHACZYK

Chercheur DR1

(+33) 04 34 35 96 49

216 - 201

Guillaume BOSSIS

CRCN

(+33) 04 34 35 96 70

216

Mathias BOULANGER

Doctorant

+33 (0)4 34 35 96 70/71

216

Frederique BROCKLY

IE-Recherche

(+33) 04 34 35 96 70

M214

MEHULI CHAKRABORTY

Doctorant

+33 (0)4 34 35 96 46

201

Emilie EVANNO

Post-Doc

+33 (0)4 34 35 96 68

Sarah FODIL-CHERIF

Stagiaire

+33 (0)4 34 35 96 49

201

Ludovic GABELLIER

Medecin

+33 (0)4 34 35 96 49

201

Isabelle JARIEL

CRCN

(+33) 04 34 35 96 68

216

Rosa PAOLILLO

Post-Doc

+33 (0)4 34 35 96 68

Mireia PELEGRIN

CRCN

(+33) 04 34 35 96 68

216

Clara RECASENS-ZORZO

Post-Doc

+33 (0)4 34 35 96 49

214

Sélection de publications

Autres informations

Financement

Notre équipe bénéficie, ou a bénéficié, de fonds de : EC FP7, l'INCa, l'ANR, la Fondation ARC, le GEFLUC-LR, le Cancéropôle GSO, la Région Languedoc-Roussillon, etc..           Elle a été labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer.

 

Interactions

Nos projets sont, ou ont toujours été, conduits en collaboration avec des équipes locales, nationales et/ou étrangères. Nous faisons partie du Réseau Européen COST "Proteostasis", de l'ITN "UPSsream" du programme Marie Curie-Sklodowska, du Labex "EpiGenMed" et du Labex "MAbImprove", du SIRIC "Montpellier Cancer" et du FHU "EvoCan".

Toutes les équipe de recherche

Mots-clés
Model organism studied
Homme et Souris. Tumeurs primaires.
Biological process
Carcinogenèse, Leucémogenèse, Oncogenèse, Transcription, Modifications Post-Traductionnelles par les Ubiquitin-likes, Immunothérapie par anticorps monoclonaux, Pathologies virales.
Biological techniques
Biologie Cellulaire et Moléculaire, Immunologie, Génomique et Protéomique à Haut Débit, Bioinformatique.