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Oncogenèse et Immunothérapie

Marc Piechaczyk

Projets de recherche

Ces dernières années, l'équipe "Oncogenèse et Immunothérapie" a conduit 3 projets en parallèle. Ceux-ci visaient à mieux comprendre deux pathologies graves, le cancer et les infections virales chroniques graves, ainsi qu'à améliorer leurs traitements.

 

La Famille Ubiquitine dans les Hémopathies Malignes

(Programme dirigé par Guillaume Bossis)

Les modificateurs post-traductionnels peptidiques de la famille SUMO sont, comme l'ubiquitine à laquelle ils sont structurellement et fonctionnellement reliés, conjugués réversiblement à des milliers de protéines cellulaires dont ils modifient l'activité, la fonction et/ou le devenir. De cette manière, la SUMOylation joue un rôle aussi important que les phosphorylations dans virtuellement tous les processus cellulaires. En particulier, elle est essentielle au contrôle de l'expression des gènes et est déréglée dans une variété de situations pathologiques.

Figure 2 Blaste leucemique de LAM
Figure 2: Blaste leucémique de LAM

 

 

 

Dans ce contexte, nous étudions comment la SUMOylation, en particulier au travers de sa capacité à réguler les programmes d'expression génique, est impliquée dans la réponse des Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) aux thérapies, les LAM étant des hémopathies malignes avec un pronostic sombre dont le traitement n'a pas significativement changé en 40 ans.

Dans un premier temps, nous avons montré que, dans les LAM chimiosensibles, les drogues chimiothérapeutiques (anthracyclines comme la daunorubicine ou l'idarubicine et analogues de nucléoside comme l'aracytine) utilisées dans le traitement standard des LAM entrainent une reprogrammation transcriptionnelle rapide renforçan les effets pro-apoptotiques des dommages à l'ADN qu'elles induisent. Cette reprogrammation est précédée par une déSUMOylation progressive et massive des protéines cellulaires due à l’inactivation dépendante des ROS (Reactive Oxigen Species) des enzymes E1 d’activation et E2 de conjugaison de SUMO (Bossis et al., 2014). Cette déSUMOylation est particulièrement rapide et importante sur la chromatine, en particulier au niveau des promoteurs et des enhancers où les protéines SUMOylées sont fortemment enrichies, ce qui limite l’activation de gènes pro-prolifératifs et anti-apoptotiques et facilite la mort cellulaire (Boulanger et al, en préparation). Par contre, dans les LAM chimiorésistantes, les anthracyclines n’entrainent ni production de ROS, ni deéSUMOylation. Cependant, l’inhibition de la SUMOylation par des voies pharmacologiques ou génétiques permet de restaurer l'axe ROS/SUMO, ce qui facilite l’apoptose de LAM chimiorésistantes (Bossis et al., 2014). Plus récemment, nous avons montré que des dérégulations de l’activité des enzymes de SUMOylation, mais aussi d’ubiquitylation, sont associées à la résistance des LAM aux chimiothérapies standards (Gâtel et al., 2019) et pourraient servir de biomarqueur de la réponse des LAM à ces thérapies (brevet EP19305688, 2019).

Nous nous sommes également intéressés au rôle de la SUMOylation dans la réponse des LAM aux thérapies de différenciation utilisant l’acide rétinoique (ATRA). Elles reposent sur l’idée que la restauration de la différenciation des blastes leucémiques est associée à un arrêt de prolifération suivie d’une mort cellulaire liée à la durée de vie naturellement limitée des cellules myéloïdes différenciées. Les thérapies de différenciation combinant l’ATRA et le trioxyde d’arsenic (As2O3) sont très efficaces sur un sous-type minoritaire de LAM, les Leucémies Aigues Promyélocytaires (LAP; 7-10% des LAM). Cependant, leur efficacité est très limitée dans les autres sous-types. Nous avons montré que l’inhibition de la SUMOylation facilite la différenciation et l’arrêt de prolifération induits par l’ATRA dans les LAM non-LAP en activant des gènes spécifiques impliqués dans ces processus (Baik et al., 2018).

Ainsi, nos travaux suggèrent que le ciblage de la SUMOylation pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique dans les LAM, en particulier pour surmonter leur résistance aux thérapies utilisées pour leur traitement. Nos travaux actuels ont pour objectif (i) de mieux comprendre, au niveau moléculaire, le rôle de la SUMOylation dans la réponse des LAM aux thérapies (chimiothérapies, thérapies de différenciation et épigénétiques) et (ii) de valider, dans des modèles précliniques de LAM, l’efficacité du ciblage de la SUMOylation dans le traitement des LAM, seul ou en combinaison avec les thérapies existantes. Ces travaux sont effectués en collaboration étroite avec le Département d’Hématologie Clinique du CHU de Montpellier.

 

Sélection de publications liées à ce thème

 Bossis, G., Sarry, J.E., Kifagi, C., Ristic, M., Saland, E., Vergez, F., Salem, T., Boutzen, H., Baik, H., Brockly, F., Pelegrin, M., Kaoma, T., Vallar, L., Recher, C., Manenti, S., Piechaczyk, M. The ROS/SUMO axis contributes to the response of acute myeloid leukemia cells to chemotherapeutic drugs. Cell Reports 7: 1815-1823 (2014)

 Tempé, D., Vives, E., Brockly, F., Brooks, H., de Rossi, S., Piechaczyk, M. and Bossis, G.  SUMOylation of the inducible (c-Fos:c-Jun)/AP-1 transcriptional complex occurs on target promoters to limit transcription. Oncogene doi: 10.1038/onc.2013.4 (2013)

 Baik, H., Hossein, S-M., Kowalczyk, J., Boulanger, M., Zaghdoudi, S., Salem, T., Sarry, J-E., Hicheri, Y., Cartron, G., Piechaczyk, M. and Bossis, G. Inhibition of the SUMO pathway potentiates all-trans-retinoic acid differentiation of non-promyelocytic acute myeloid leukemia. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-336 (2018)

Hosseini M, Rezvani HR, Aroua N, Bosc C, Farge T, Saland E, Guyonnet-Dupérat V, Zaghdoudi S, Jarrou L, Larrue C, Sabatier M, Mouchel PL, Gotanègre M, Piechaczyk M, Bossis G, Récher C, and Sarry JE. Targeting Myeloperoxidase Disrupts Mitochondrial Redox Balance and Overcomes Cytarabine Resistance in Human Acute Myeloid Leukemia. Cancer Res. 79:5191-5203. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0515 (2019)

Gatel P, Piechaczyk M, Bossis G.  Ubiquitin, SUMO and Nedd8 as therapeutic targets in cancer. Adv Exp Med Biol. 2020;1233:29-54. doi: 10.1007/978-3-030-38266-7_2. 

Gatel P, Brockly F, Reynes C, Pastore M, Hicheri Y, Cartron G, Piechaczyk M, Bossis G. Ubiquitin and SUMO as biomarkers of Acute Myeloid Leukemia response to chemotherapies. Life Science Alliance.2020. https://doi.org/10.26508/lsa.201900577   

 

Contrôle transcriptionnel de l'agressivité des cancers du sein métastatiques

(Programme dirigé par Isabelle Jariel-Encontre)

Les facteurs de transcription constituent des plateformes moléculaires essentielles pour l'intégration des signaux intra- et extracellulaires et leur activité est régulée par de nombreuses de modifications post-traductionnelles. Cependant, les mécanismes moléculaires via lesquels leur dérégulation altère l'expression des gènes au niveau de la chromatine pour permettre aux cellules cancéreuses de s'adapter à leur environnement et de renforcer leur agressivité sont encore mal compris. Ceci est particulièrement vrai pour le complexe ubiquitaire AP-1 qui est un groupe de facteurs de transcription dimériques formés par les membres des familles multigéniques Fos et Jun impliqués, d'une part, dans la régulation de virtuellement tous les processus cellulaires et physiologiques et, d'autre part, le développement de nombreuses pathologies.

 

Figure 1: Protéine de la famille Fos s'accumulant dans le noyau (jaune) et contrastant avec une protéine diffusant librement entre le noyau et le cytoplasme (rouge)

 

 

Dans ce contexte, nous étudions (i) pourquoi et comment deux protéines de la famille de la proto-oncoprotéine c-Fos, Fra-1 et Fra-2, contribuent au phénotype métastatique et à l'agressivité des tumeurs du sein dites triple négatives, où elle sont surexprimées et hyperphosphorylées en raison d'une signalisation intracellulaire pervertie, et (ii) dans quelle mesure cette connaissance peut permettre de conduire à de nouveaux traitements.

Cette question est particulièrement importante, car les tumeurs métastatiques du sein sont actuellement la principale cause de mort par cancer chez la femme.

Notre projet repose sur des approches transcriptomiques et génomiques à haut débit combinées à l'exploitation de bases de données cliniques ainsi qu'à des études fonctionnelles de la transcription et de la signalisation intracellulaire. Nos buts sont d'identifier des cibles géniques de Fra-1 et Fra-2 dont les produits protéiques pourraient constituer des nouvelles cibles pharmacologiques dans le traitement du cancer du sein ainsi que d'élucider les mécanismes transcriptionnels contrôlés par les protéines Fra-1 et Fra-2 qui pourraient être exploités thérapeutiquement lorsque celles-ci sont anormalement exprimées.

Sélection de publications liées à ce thème

Malnou CE, Brockly F, Favard C, Moquet-Torcy G, Piechaczyk M, Jariel-Encontre I. Heterodimerization with different Jun proteins controls c-Fos intranuclear dynamics and distribution. J Biol Chem. 285:6552-62. doi: 10.1074/jbc.M109.032680. (2010)

Talotta F, Mega T, Bossis G, Casalino L, Basbous J, Jariel-Encontre I, Piechaczyk M, Verde P. Heterodimerization with Fra-1 cooperates with the ERK pathway to stabilize c-Jun in response to the RAS oncoprotein. Oncogene 29:4732-40. doi: 10.1038/onc.2010.211 (2010)

Sayan, A.E., Stanford, R., Vick ery, R., Grigorenko, E., Diesch, J., Kulbicki, K., Edwards, R., Pal, R., Greaves, P., Jariel-Encontre, I., Piechaczyk, M., Kriajevska, M., Mellon, J.K., Dhillon, A.S., Tulchinsky, E. Fra-1 controls motility of bladder cancer cells via transcriptional upregulation of the receptor tyrosine kinase AXL. Oncogene 31: 1493-1503 (2012)

Belguise, K., Milord, S., Galtier, F., Moquet-Torcy, G., Piechaczyk, M., Chalbos, D. The PKCtheta pathway participates in the aberrant accumulation of Fra-1 protein in invasive ER-negative breast cancer cells. Oncogene 31: 4889-4897 (2012)

Salem T, Gomard T, Court F, Moquet-Torcy G, Brockly F, Forné T, Piechaczyk M. Chromatin loop organization of the junb locus in mouse dendritic cells. Nucl. Acids Res. 41:8908-25. doi: 10.1093/nar/gkt669 (2013)

 Pérez-Benavente B, García JL, Rodríguez MS, Pineda-Lucena A, Piechaczyk M, Font de Mora J, Farràs R. (2013) GSK3-SCF(FBXW7) targets JunB for degradation in G2 to preserve chromatid cohesion before anaphase. Oncogene. 32:2189-99. doi: 10.1038/onc.2012.235 (2013)

Moquet-Torcy G, Tolza C, Piechaczyk M, Jariel-Encontre I. Transcriptional complexity and roles of Fra-1/AP-1 at the uPA/Plau locus in aggressive breast cancer. Nucleic Acids Res. 42:11011-24. doi: 10.1093/nar/gku814 (2014)

Tolza C, Bejjani F, Evanno E, Mahfoud S, Moquet-Torcy G, Gostan T, Maqbool MA, Kirsh O, Piechaczyk M, Jariel-Encontre I.  AP-1 Signaling by Fra-1 Directly Regulates HMGA1 Oncogene Transcription in Triple-Negative Breast Cancers. Mol. Cancer Res. 17:1999-2014. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0036. (2019)

Bejjani F, Evanno E, Zibara K, Piechaczyk M, Jariel-Encontre I. The AP-1 transcriptional complex: Local switch or remote command? Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer 1872:11-23. doi: 10.1016/j.bbcan.2019.04.003. (2019).

Effets vaccinaux des immunothérapies passives à base d'anticorps monoclonaux

(Programme dirigé par Mireia Pelegrin)
(Voir aussi : http://www.irmb-inserm.fr/mireia-pelegrin.html)

Les anticorps monoclonaux (AcM) sont la principale classe d'agents biothérapeutiques. Ils ont des applications dans de nombreuses pathologies. Cependant, leur utilisation en clinique est loin d'être optimale pour le traitement de certaines maladies chroniques. En particulier, et curieusement, les AcM ont été très peu considérés jusqu'à récemment dans l'arsenal antiviral. De plus, seulement leurs capacités neutralisantes ont été considérées malgré le fait qu'ils interagissent fonctionnellement avec les autres composants du système immunitaire. Nous étudions donc si et comment les AcM constituent des agents immunomodulateurs influençant l'immunité antivirale des hôtes infectés et, via cette action, l'efficacité des traitements.

Figure 3: Cellules dendritiques (vertes avec noyaux bleus) capturant et ingérant des cellules (rouges) infectées par un rétrovirus et complexées à un anticorps monoclonal neutralisant reconnaissant la glycoprotéine d'enveloppe virale exprimée à la surface de ces cellules.

Les études in vivo avec des virus humains sont difficilement possibles en raison de nombreuses limitations techniques et éthiques.

Notre travail est donc conduit dans un modèle murin de leucémie aiguë myéloïde basé sur l'infection de souris immunocompétentes par un rétrovirus létal (FrCasE) suivi de leur traitement par des AcM antiviraux neutralisants. Nous avons ainsi découvert que de courts traitements par AcM peuvent induire une protection immunitaire antivirale à vie (effet "vaccine-like") en renforçant les réponses immunes humorale et cytotoxique T (CTL) dans des conditions appropriées d'immunothérapie. Les conséquences thérapeutiques de cette observation sont potentiellement élevées et devront être considérées pour les immunothérapies passives futures des infections chroniques mortelles comme celles par HIV ou HCV.

Les questions principales que nous avons récemment adressées concernent les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l'induction d'un tel effet vaccinal antiviral protecteur, avec un accent particulier sur les interactions entre les complexes immuns formés pendant l'immunothérapie et les différents types cellulaires du système immunitaire.

Pour cela des expériences de vaccination sont conduites dans des souris génétiquement modifiées, ainsi que dans des tests ex vivo impliquant des cellules immunitaires variées. Nous étendons aussi nos observations au traitement des infections par HIV.

Ce projet est, depuis 2019, poursuivi à l'Institut de Médecine Régénératrice de Montpellier (IRMB; U INSERM 1183) où sa responsable, Mireia Pelegrin, a créé un nouveau groupe de recherche. Sa page web est consultable à : http://www.irmb-inserm.fr/mireia-pelegrin.html.

Sélection de publications liées à ce thème

Michaud, H.A., Gomard, T., Gros, L., Thiolon, K., Nasser, R., Jacquet, C., Hernandez, J., Piechaczyk, M., Pelegrin, M. A. Crucial role for infected-cell/antibody immune complexes in the enhancement of endogenous antiviral immunity by short passive immunotherapy. PLoS Pathog 6: e1000948 (2010)

Nasser R, Pelegrin M, Michaud HA, Plays M, Piechaczyk M, Gros L. Long-lasting protective antiviral immunity induced by passive immunotherapies requires both neutralizing and effector functions of the administered monoclonal antibody. J Virol. 2010 Oct;84(19):10169-81. doi: 10.1128/JVI.00568-10.

Nasser, R., Pelegrin, M., Plays, M., Gros, L., Piechaczyk, M. Control of regulatory T cells is necessary for vaccine-like effects of antiviral immunotherapy by monoclonal antibodies. Blood 121: 1102-1111 (2013)

Pelegrin M, Gros L, Piechaczyk M. Vaccine-like effects of antiviral monoclonal antibodies: a novel therapeutic perspective? Med Sci 29:457-60. doi: 10.1051/medsci/2013295005. (2013)

Pelegrin, M., Naranjo-Gomez, M. and Piechaczyk, M. Antiviral monoclonal antibodies: are they just neutralizing agents? Trends Microbiol. 23:653-65. doi: 10.1016 (2015)

Lambour J, Naranjo-Gomez M, Piechaczyk M, Pelegrin M. Converting monoclonal antibody-based immunotherapies from passive to active: bringing immune complexes into play. Emerg Microbes Infect. 5:e92. doi: 10.1038/emi.2016.97 (2016)

Naranjo-Gomez M, Lambour J, Piechaczyk M, Pelegrin M. Neutrophils are essential for induction of vaccine-like effects by antiviral monoclonal antibody immunotherapies. J. Clin. Invest. Insight. 3: pii: 97339. doi: 10.1172/jci.insight.97339 (2018)

 

Membres

Team leader

Marc PIECHACZYK

Chercheur DR1

(+33) 04 34 35 96 68

216 - 201

Dana AKL

Stagiaire

+33 (0)4 34 35 96 71

Guillaume BOSSIS

Chercheur

(+33) 04 34 35 96 70

216

Frederique BROCKLY

IE-Recherche

(+33) 04 34 35 96 70

M214

MEHULI CHAKRABORTY

Doctorant

+33 (0)4 34 35 96 46

201

Marion DETOLEDO

Chercheur

(+33) 04 34 35 96 71

RDC04

Ludovic GABELLIER

Doctorant

+33 (0)4 34 35 96 71

201

Isabelle JARIEL

CRHC

(+33) 04 34 35 96 68

216

Nicolas LOPEZ

Stagiaire

+33 (0)4 34 35 96 70

219

Clara RECASENS-ZORZO

Post-Doc

+33 (0)4 34 35 96 49

214

Adil SAHLA

Stagiaire

+33 (0)4 34 35 96 71

Denis TEMPé

Chercheur

+33 (0)4 34 35 96 68

216

Sélection de publications

Autres informations

Financement

Notre équipe bénéficie, ou a bénéficié, de fonds de : EC FP7, l'INCa, l'ANR, la Fondation ARC, le GEFLUC-LR, le Cancéropôle GSO, la Région Languedoc-Roussillon, la Fédération Leucémie Espoir, l’association Laurette Fugain, l’iSite Montpellierain MUSE, etc.. Elle a été labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer.

 

 

Interactions

RESEAUX ET COLLABORATIONS

Nos projets sont, ou ont toujours été, conduits en collaboration avec des équipes locales, nationales et/ou étrangères. On peut en particulier citer le Réseau Européen COST "Proteostasis", l'ITN "UPSsream" du programme Marie Curie-Sklodowska, le Labex "EpiGenMed", le Labex "MAbImprove", le SIRIC "Montpellier Cancer" et le FHU "EvoCan".

Toutes les équipe de recherche

Mots-clés
Model organism studied
Homme et Souris. Tumeurs primaires.
Biological process
Carcinogenèse, Leucémogenèse, Oncogenèse, Transcription, Modifications Post-Traductionnelles par les Ubiquitin-likes, Immunothérapie par anticorps monoclonaux, Pathologies virales.
Biological techniques
Biologie Cellulaire et Moléculaire, Immunologie, Génomique et Protéomique à Haut Débit, Bioinformatique.