Les modificateurs post-traductionnels peptidiques de la famille de l’ubiquitine (Ubiquitin-like UbL) sont conjugués réversiblement à des milliers de protéines cellulaires dont ils modifient l'activité, la fonction et/ou le devenir. De cette manière, les UbL joue un rôle aussi important que les phosphorylations dans virtuellement tous les processus cellulaires. En particulier, ils sont essentiels au contrôle de l'expression des gènes et dérégulés dans une variété de situations pathologiques.
Dans ce contexte, nous étudions comment les UbL et plus particulièrement SUMO, en particulier au travers de leur capacité à réguler les programmes d'expression géniques, sont impliqués dans la réponse des Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) aux thérapies, les LAM étant des hémopathies malignes avec un pronostic sombre dont le traitement n'a pas significativement changé en 40 ans.
Dans un premier temps, nous avons montré que, dans les LAM chimiosensibles, les drogues chimiothérapeutiques (anthracyclines comme la daunorubicine ou l'idarubicine et analogues de nucléoside comme l'aracytine) utilisées dans le traitement standard des LAM entrainent une reprogrammation transcriptionnelle rapide renforçant les effets pro-apoptotiques des dommages à l'ADN qu'elles induisent. Cette reprogrammation est précédée par une déSUMOylation progressive et massive des protéines cellulaires due à l’inactivation dépendante des ROS (Reactive Oxigen Species) des enzymes E1 d’activation et E2 de conjugaison de SUMO (Bossis et al., 2014). Cette déSUMOylation est particulièrement rapide et importante sur la chromatine, en particulier au niveau des promoteurs et des enhancers où les protéines SUMOylées sont fortement enrichies, ce qui limite l’activation de gènes pro-prolifératifs et anti-apoptotiques et facilite la mort cellulaire (Boulanger et al, BioRXiv, 2022). Par contre, dans les LAM chimiorésistantes, les anthracyclines n’entrainent ni production de ROS, ni déSUMOylation. Cependant, l’inhibition de la SUMOylation par des voies pharmacologiques ou génétiques permet de restaurer l'axe ROS/SUMO, ce qui facilite l’apoptose de LAM chimiorésistantes (Bossis et al., 2014). Plus récemment, nous avons montré que des dérégulations de l’activité des enzymes de SUMOylation, mais aussi d’ubiquitylation, sont associées à la résistance des LAM aux chimiothérapies standards (Gâtel et al., 2020) et pourraient servir de biomarqueur de la réponse des LAM à ces thérapies (brevet EP19305688, 2019).
Nous nous sommes également intéressés au rôle de la SUMOylation dans la réponse des LAM aux thérapies de différenciation utilisant l’acide rétinoique (ATRA). Elles reposent sur l’idée que la restauration de la différenciation des blastes leucémiques est associée à un arrêt de prolifération suivie d’une mort cellulaire liée à la durée de vie naturellement limitée des cellules myéloïdes différenciées. Les thérapies de différenciation combinant l’ATRA et le trioxyde d’arsenic (As2O3) sont très efficaces sur un sous-type minoritaire de LAM, les Leucémies Aigues Promyélocytaires (LAP; 7-10% des LAM). Cependant, leur efficacité est très limitée dans les autres sous-types. Nous avons montré que l’inhibition de la SUMOylation facilite la différenciation et l’arrêt de prolifération induits par l’ATRA dans les LAM non-LAP en activant des gènes spécifiques impliqués dans ces processus (Baik et al., 2018).
Ainsi, nos travaux suggèrent que le ciblage de la SUMOylation pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique dans les LAM, en particulier pour surmonter leur résistance aux thérapies utilisées pour leur traitement. Nos travaux actuels ont pour objectif (i) de mieux comprendre, au niveau moléculaire, le rôle de la SUMOylation dans la réponse des LAM aux thérapies (chimiothérapies, thérapies de différenciation et épigénétiques) et (ii) de valider, dans des modèles précliniques de LAM, l’efficacité du ciblage de la SUMOylation dans le traitement des LAM, seul ou en combinaison avec les thérapies existantes. Ces travaux sont effectués en collaboration étroite avec le Département d’Hématologie Clinique du CHU de Montpellier. De plus, nous développons de nouveaux outils et molécules pour cibler la SUMOylation à des fins thérapeutiques, en particulier avec l’équipe du Dr Muriel Amblard à l’IBMM.
